自從古埃及的紙莎草被記載有癌癥以來，在 4000 多年的歷史中，我們對癌癥的理解不斷創(chuàng)新。癌癥細胞的擴散就像蒲公英在風(fēng)中飛舞。它漂浮在哪里，種子就到哪。

腫瘤微環(huán)境，即癌癥位于人體內(nèi)的環(huán)境，已逐漸成為人類研究和征服癌癥的重要方向。越來越多的研究者開始關(guān)注癌癥與人類微環(huán)境——腫瘤微環(huán)境的關(guān)系。

01 腫瘤微環(huán)境概述

腫瘤微環(huán)境（TME）是腫瘤細胞發(fā)生和存在的內(nèi)部環(huán)境，不僅包括腫瘤細胞本身，還包括周圍的成纖維細胞、免疫和炎癥細胞、血管細胞等其他細胞（癌癥相關(guān)基質(zhì)細胞和免疫細胞），以及相應(yīng)細胞的分泌產(chǎn)物（如細胞因子和趨化因子）和細胞外基質(zhì)（ECM）中的非細胞成分。如果將腫瘤比喻為建筑物，那么建筑物所在的社區(qū)及其鄰居就是腫瘤微環(huán)境。

注：微環(huán)境調(diào)控腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移

腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移與其周圍環(huán)境密切相關(guān)。如果腫瘤細胞是一顆“種子”，那么腫瘤周圍的微環(huán)境為腫瘤生長提供了土壤。在腫瘤發(fā)展過程中，腫瘤微環(huán)境不是“沉默的旁觀者”，而是“癌癥進展的積極促進者”。腫瘤微環(huán)境的主要特征是缺氧、慢性炎癥和免疫抑制，它們相互補充，共同促進腫瘤細胞的發(fā)育和生長。

02 腫瘤微環(huán)境中的細胞組成

當(dāng)腫瘤發(fā)生時，局部免疫細胞是構(gòu)成“腫瘤微環(huán)境”的主角。腫瘤微環(huán)境中的免疫細胞包括T 細胞、B 細胞、NK 細胞、DC 細胞、肥大細胞、中性粒細胞、巨噬細胞和 MDSCs 等。但是，不要以為所有的免疫細胞都是愛恨分明、立場堅定的“執(zhí)法者”。事實上，他們經(jīng)常不分青紅皂白，甚至“為虎作倀”。

腫瘤的形成取決于這些免疫細胞的“政治立場”。是腫瘤微環(huán)境改變了免疫細胞，還是免疫細胞改變了微環(huán)境，值得思考！

1. 適應(yīng)性免疫細胞 

• CD8+T 細胞是用于抗腫瘤免疫的效應(yīng)細胞。CD8+T 細胞可以通過其 TCR 與癌細胞表達的 MHC 肽復(fù)合物結(jié)合來特異性識別癌細胞。TCR 參與后，CD8+T 細胞通過顆粒酶和穿孔素介導(dǎo)的凋亡或 FASL-FAS 介導(dǎo)的細胞死亡破壞靶細胞。在腫瘤中，可以觀察到許多不同的 CD8+T 細胞狀態(tài)。通常，腫瘤內(nèi)的 CD8+T 細胞表現(xiàn)出功能障礙或衰竭的表型。CD8+T 細胞主要負責(zé)殺死腫瘤細胞，是在腫瘤微環(huán)境中產(chǎn)生抗腫瘤免疫反應(yīng)的主要力量。屬于正義的力量，但容易使 T 細胞衰竭。

• CD4+T 細胞可以影響其他免疫細胞；特別有助于有效的 CD8+T 細胞反應(yīng)。CD4+T 細胞在腫瘤微環(huán)境中發(fā)揮雙重作用。特別是，CD4+T 細胞的 Th1 亞型幫助 CD8+ 細胞和 B 細胞，并通過產(chǎn)生 IFN-γ 和 TNF-α 直接殺傷癌癥細胞發(fā)揮抗腫瘤功能。另一方面，Th2 亞型分泌促進腫瘤功能的抗炎物質(zhì)。CD4+T 細胞主要識別腫瘤細胞并釋放 IFN-γ，通過刺激其他因素促進 CD8+T 細胞的活化、增殖和殺傷功能。屬于正義的力量，除了 Treg。

• 調(diào)節(jié)性 T 細胞（Treg）是 CD4+T 細胞的高度免疫抑制亞群，是免疫穩(wěn)態(tài)的看門人。Tregs 可分為胸腺來源的 Tregs 和外周誘導(dǎo)的 Tregs。在腫瘤中，Treg 可以抑制有效的抗腫瘤免疫。Treg 靶向腫瘤治療目前正在研究中，但 Treg 在預(yù)防自身免疫性疾病方面發(fā)揮著至關(guān)重要的作用，這使其具有挑戰(zhàn)性。屬于反派力量，Treg 細胞可以抑制過度的免疫反應(yīng)，也可能促進腫瘤細胞的免疫逃逸。

• B 細胞是體液免疫的關(guān)鍵。在腫瘤中，B 細胞可以通過抗體依賴性細胞毒性（ADCC）和補體激活發(fā)揮抗腫瘤作用。B 細胞可存在于瘤內(nèi)三級淋巴結(jié)構(gòu)（TLS）中，通過抗原呈遞促進 T 細胞活化。B 細胞還可以通過分泌抗炎和促血管生成介質(zhì)、免疫復(fù)合物和補體激活來促進炎癥和免疫抑制，從而支持腫瘤生長。免疫抑制性 B 細胞亞群（Breg）參與免疫耐受。

2. 髓系免疫細胞

• 腫瘤相關(guān)巨噬細胞（TAM）是一種具有促腫瘤和抗腫瘤功能的高度可塑性免疫細胞群體。TAM 來自不同的來源（卵黃囊來源的組織駐留巨噬細胞或骨髓來源的浸潤巨噬細胞）。此外，多種來源的 TAM 在腫瘤中共存。TAM 的促腫瘤功能包括促進血管生成、免疫抑制、轉(zhuǎn)移形成和治療耐藥性。同時，TAM 還可以通過直接吞噬癌癥細胞或激活抗腫瘤免疫反應(yīng)來對抗癌癥進展。屬于兩面派力量，可殺敵，亦可資敵。

• 中性粒細胞是血液中最豐富的免疫細胞。除了募集原發(fā)性腫瘤外，中性粒細胞還經(jīng)常積聚在攜帶腫瘤的宿主的血液和遠處器官中。根據(jù) TME 的適應(yīng)癥和成熟狀態(tài)，中性粒細胞可以發(fā)揮抗腫瘤或促腫瘤功能。普遍存在的中性粒細胞有助于遠處器官的免疫抑制和細胞外基質(zhì)（ECM）重塑，從而促進轉(zhuǎn)移生態(tài)位的形成。中性粒細胞在腫瘤中的多樣性和可塑性是一個深入的研究課題。屬于兩面派力量，可殺敵，亦可資敵。

• 單核細胞在血流中循環(huán)并遷移到組織中分化為巨噬細胞和樹突狀細胞。單核細胞亞型包括經(jīng)典單核細胞、非經(jīng)典單原子電池和中間單原子電池。在腫瘤中，單核細胞起著促進和抗腫瘤的作用。單核細胞可以產(chǎn)生殺死腫瘤和刺激自然殺傷細胞的物質(zhì)。然而，在 TME 中，單核細胞有助于免疫抑制、ECM 重塑、血管生成和腫瘤細胞浸潤。屬于兩面派力量，可殺敵，亦可資敵。

• 樹突狀細胞（DC）是抗原呈遞細胞，對啟動和調(diào)節(jié)適應(yīng)性免疫反應(yīng)至關(guān)重要。通過整合 TME 的信息并將其傳遞給其他免疫細胞，特別是 T 細胞，DC 細胞可以形成抗腫瘤免疫。然而，腫瘤反過來限制和操縱 DC 細胞的活性以逃避免疫控制。開發(fā) DC 疫苗是癌癥研究的一個活躍領(lǐng)域。屬于正派力量，DC細胞是免疫系統(tǒng)的間諜部隊，沖在前線收集敵軍信息。

• 肥大細胞是介導(dǎo)宿主防御并通過組胺、細胞因子和趨化因子的快速脫顆粒維持體內(nèi)平衡的粒細胞。肥大細胞以其在過敏和自身免疫中的作用而聞名，但它們也可以浸潤腫瘤。肥大細胞根據(jù)不同的微環(huán)境刺激，發(fā)揮促進和抗腫瘤的作用。肥大細胞可以直接靶向腫瘤細胞，但主要調(diào)節(jié)其他免疫群體和內(nèi)皮細胞的募集和活性。

• 嗜酸性粒細胞因其在過敏性疾病和寄生蟲感染中的作用而聞名。最近的研究發(fā)現(xiàn)嗜酸性粒細胞在 TME 中起著越來越重要的作用。嗜酸性粒細胞具有通過釋放細胞毒性分子直接殺死腫瘤細胞的能力，還可以調(diào)節(jié)腫瘤血管系統(tǒng)和 TME 的免疫成分。因此，嗜酸性粒細胞同時具有促腫瘤和抗腫瘤功能，這取決于微環(huán)境。

• 骨髓源性抑制細胞（MDSC）是一種異質(zhì)性骨髓細胞群，由（未成熟的）單核細胞和中性粒細胞組成，具有較強的免疫抑制能力。這些細胞在癌癥患者和小鼠癌癥腫瘤模型中增殖，它們在 TME 中的存在與不良臨床結(jié)果相關(guān)。MDSC 通過旁分泌信號傳導(dǎo)和細胞-細胞接觸機制抑制 T 細胞、NK 細胞、B 細胞和 DC 細胞。屬于反派力量，MDSC是一群烏合之眾，能力不可小覷，可以抑制各類的免疫反應(yīng)并幫助腫瘤逃避免疫監(jiān)控。

• 血小板是來源于骨髓中巨核細胞的細胞質(zhì)片段。血小板沒有細胞核，在血液中含量豐富，這對血液凝固至關(guān)重要。血小板通過一系列不同的機制促進腫瘤的進展和轉(zhuǎn)移。血小板與循環(huán)腫瘤細胞（CTC）結(jié)合，保護它們免受身體壓力和免疫攻擊。血小板還釋放促血管生成和抗血管生成介質(zhì)，這些介質(zhì)與內(nèi)皮細胞結(jié)合，并通過內(nèi)皮細胞調(diào)節(jié)血管生成和血管完整性。血小板通過激活骨髓細胞促進腫瘤相關(guān)炎癥和免疫逃避。

3. 適應(yīng)性和先天性免疫細胞

• 自然殺傷細胞（NK 細胞）是具有細胞毒性的先天性淋巴細胞。NK 細胞——缺乏 MHC I 類表達的細胞識別和殺傷細胞。腫瘤內(nèi)的循環(huán)和 NK 細胞水平可以預(yù)測癌癥患者的生存率。NK 細胞具有較強的抗癌能力；然而，進展中的腫瘤通過各種機制逃脫了 NK 細胞的清除，如抑制性受體的上調(diào)、NK 細胞細胞毒性的降低以及免疫抑制性骨髓細胞和 Treg 的動員。目前，人們越來越重視 NK 細胞的治療。屬于正派力量，和 CD8+T 細胞很相似，但 NK 細胞不需要經(jīng)過特訓(xùn)，可直接殺傷腫瘤細胞。

• iNKT 細胞是 CD1d 限制性脂特異性 T 淋巴細胞，可以連接先天免疫和適應(yīng)性免疫，并根據(jù)組織分布調(diào)節(jié)各種免疫功能。INKT 細胞可以通過直接殺死腫瘤細胞或協(xié)調(diào)促腫瘤或抗腫瘤免疫細胞的活性，在腫瘤免疫監(jiān)測中發(fā)揮作用。腫瘤相關(guān)的免疫抑制可以使 iNKT 細胞的活性偏向于更多的調(diào)節(jié)功能。

• γδT 細胞是一種非常規(guī) T 細胞，表達 γδTCR，但不表達 αβTCR，獨立于 MHC 識別靶抗原。不同的亞群具有不同的功能，γδT 細胞發(fā)揮相應(yīng)的作用或調(diào)節(jié)功能。在腫瘤中，γδT 細胞可能通過產(chǎn)生細胞因子如 IL-17 來抑制抗腫瘤免疫反應(yīng)，從而促進疾病進展。γδT 細胞還可以通過 TCR 或 NK 受體相互作用介導(dǎo)的直接細胞毒性或產(chǎn)生效應(yīng)分子來誘導(dǎo)抗腫瘤免疫。

• 先天性樣淋巴細胞（ILC）是存在于組織中的異質(zhì)性免疫細胞，在適應(yīng)性免疫和先天免疫的交叉點上發(fā)揮作用。除了 NK 細胞外，ILC 還包括 ILC1、ILC2 和 ILC3。ILC 缺乏抗原特異性受體，通過分泌各種細胞因子和其他炎癥介質(zhì)來發(fā)揮其免疫調(diào)節(jié)功能。在腫瘤中，ILC 起相反的作用。不同類型的腫瘤和 TME 具有不同的 ILC 亞群和激活表型。我們對不同 ILC 亞型在腫瘤中的作用的理解仍然非常有限。

4. 基質(zhì)細胞和外基質(zhì)

• 腫瘤相關(guān)成纖維細胞（CAFs）是腫瘤基質(zhì)的重要組成部分。CAF 由不同的亞型組成，具有較強的可塑性。在腫瘤中，CAF 發(fā)揮多種相反的功能。CAF 合成并重塑 ECM，從而改變其機械特性并改變癌癥細胞和免疫細胞的行為。CAF 影響血管生成，具有較強的免疫調(diào)節(jié)能力，有助于癌癥免疫逃逸。它相當(dāng)于腫瘤微環(huán)境中的人，是腫瘤實體形成和發(fā)展的重要組成部分，是腫瘤細胞最強大的盟友。

• 脂肪細胞存在于許多組織中，以脂肪的形式儲存能量。肥胖是各種類型癌癥的主要危險因素。腫瘤相關(guān)脂肪細胞正在成為導(dǎo)致癌癥類型的主要因素。它們釋放游離脂肪酸、激素、細胞因子、脂肪因子和生長因子，影響 TME 中的癌癥細胞和宿主細胞。脂肪細胞和癌癥細胞之間存在代謝物和氨基酸的正交換。癌癥相關(guān)脂肪細胞具有較強的免疫調(diào)節(jié)能力。它們通過產(chǎn)生骨髓細胞的化學(xué)引誘劑來促進低度慢性炎癥，從而促進腫瘤的發(fā)生。

• TME 中存在神經(jīng)元和神經(jīng)纖維。研究表明，神經(jīng)元有助于腫瘤的發(fā)展。神經(jīng)周浸潤（PNI）是癌癥細胞沿神經(jīng)局部延伸的過程。通過相互旁分泌信號，TME 中神經(jīng)元和癌癥細胞之間存在活躍的串?dāng)_。神經(jīng)元釋放神經(jīng)遞質(zhì)、神經(jīng)營養(yǎng)蛋白和趨化因子，刺激癌癥細胞干燥，抗凋亡，促進癌癥細胞增殖。TME、中樞神經(jīng)系統(tǒng)和顱外器官炎癥和免疫反應(yīng)的神經(jīng)調(diào)節(jié)是癌癥研究的一個活躍領(lǐng)域。

5. 血管細胞

• 血管內(nèi)皮細胞（EC）形成排列所有血管的單細胞層。腫瘤相關(guān)內(nèi)皮細胞表現(xiàn)出異質(zhì)性和可塑性，控制蛋白質(zhì)、細胞、氧氣和液體進入周圍組織的途徑。排列腫瘤血管的 EC 與正常 EC 不同。腫瘤相關(guān) EC 中低水平粘附分子的表達會導(dǎo)致屏障功能受損，而抑制性免疫檢查點分子的表達增加有助于免疫抑制。

• 淋巴內(nèi)皮細胞（LEC）形成淋巴管壁。在 TME 中，淋巴管不僅為血管，還為癌癥細胞提供病原體傳播。LEC 是抗腫瘤免疫和免疫治療反應(yīng)的直接調(diào)節(jié)因子。LEC 可以呈遞腫瘤抗原和免疫檢查點分子。

• 周細胞，也稱為壁細胞，包圍血管并嵌入血管基底膜，與 EC 相鄰。它們支持血管系統(tǒng)的成熟和滲透。在腫瘤中，外周細胞與 EC 相互作用的損傷會導(dǎo)致腫瘤血管系統(tǒng)的滲漏和功能障礙。周細胞還通過旁分泌信號機制與其他基質(zhì)細胞和癌癥細胞相互作用，調(diào)節(jié) TME。

腫瘤微環(huán)境是腫瘤生存的“土壤”。腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移與其周圍環(huán)境密切相關(guān)。腫瘤細胞與腫瘤微環(huán)境相輔相成，腫瘤微環(huán)境的異質(zhì)性與腫瘤患者對免疫治療反應(yīng)的差異密切相關(guān)。

腫瘤微環(huán)境的存在提高了腫瘤細胞的增殖、遷移和免疫逃逸能力，從而促進了腫瘤的發(fā)生和發(fā)展。研究表明，腫瘤微環(huán)境與免疫治療的療效密切相關(guān)，對腫瘤免疫微環(huán)境進行分類可以更好地指導(dǎo)臨床治療，實現(xiàn)精準醫(yī)療。

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