人們經(jīng)常將 NK 細(xì)胞描述為天生的“癌癥克星”，但在癌癥患者體內(nèi)，出現(xiàn)了另一種現(xiàn)象——NK 細(xì)胞的數(shù)量和活性突然下降，使它們?cè)趹?yīng)對(duì)逐漸發(fā)展的癌癥病變時(shí)束手無策。這是什么原因？除了癌癥患者，普通人是否也經(jīng)歷過類似的 NK 細(xì)胞“失靈時(shí)刻”？

我們的身體其實(shí)一直處于“危險(xiǎn)”之中。

在外部，肉眼看不見的細(xì)菌、病毒和病原體飄散在我們生活的每一個(gè)環(huán)境中，不斷地覬覦我們的健康；在內(nèi)部，每天大約有 6000 個(gè)新的癌細(xì)胞誕生，使人類每天五次面臨患癌風(fēng)險(xiǎn)。

我們之所以大部分時(shí)間都生活在平靜中，是因?yàn)槲覀兊纳眢w有一個(gè)內(nèi)置的“醫(yī)生”——免疫系統(tǒng)，它就像一支訓(xùn)練有素的軍隊(duì)，與不同的免疫細(xì)胞協(xié)同工作，消除日常危機(jī)。

而正是直徑只有 15μm 的 NK 細(xì)胞沖上了抗癌的最前線，它們是免疫系統(tǒng)的“精英力量”。

它最大的特點(diǎn)是集免疫監(jiān)測(cè)、免疫反應(yīng)和免疫記憶于一體。它在免疫細(xì)胞中是一種罕見的存在，無需活化即可直接上陣殺敵。

同時(shí)，NK 細(xì)胞對(duì)幾乎所有常見類型的癌癥細(xì)胞都有殺傷作用，包括肺癌、乳腺癌、肝癌、淋巴癌、食道癌等。它創(chuàng)造了一個(gè) NK 細(xì)胞殺死 27 個(gè)癌細(xì)胞的“英雄故事”。此外，NK 細(xì)胞還可以通過消除循環(huán)腫瘤細(xì)胞來抑制癌癥轉(zhuǎn)移。

然而，英勇的 NK 細(xì)胞也會(huì)有脫落的時(shí)刻。研究人員發(fā)現(xiàn)，在癌癥患者中，他們自己的 NK 細(xì)胞已經(jīng)改變了“面孔”，不再像往常一樣無情而果斷地殺死癌細(xì)胞。這是什么原因？

01

 被“磨平棱角”

癌癥患者的 NK 細(xì)胞為何失效？

研究表明，NK 細(xì)胞的“變臉”與患者接受手術(shù)或化療有關(guān)，這可能導(dǎo)致 NK 細(xì)胞數(shù)量急劇減少。然而，更深層次的原因也歸因于腫瘤微環(huán)境（TME）。

狡猾如癌細(xì)胞，為了在人體內(nèi)長(zhǎng)期存活，它們?cè)隗w內(nèi)形成派系。它們將自主招募或重新編程非癌宿主細(xì)胞，并通過重塑血管系統(tǒng)和細(xì)胞外基質(zhì)來協(xié)調(diào)支持腫瘤生長(zhǎng)的微環(huán)境。

注：癌癥發(fā)生、進(jìn)展、侵襲、轉(zhuǎn)移過程中腫瘤微環(huán)境代表性細(xì)胞類型

目前大多數(shù)人治療癌癥的想法都比較片面：癌細(xì)胞就是個(gè)壞東西，那就把這個(gè)壞東西直接干掉就好，其實(shí)：

 手術(shù)切掉癌細(xì)胞（好比割草）

 放療破壞癌細(xì)胞（好比燒草）

 化療/靶向治療殺傷癌細(xì)胞（好比除草）

然而，光有這些方法是不夠的（野火吹不盡，春風(fēng)吹又生）。所以想要要解釋清楚這個(gè)問題，咱們還是得先從腫瘤細(xì)胞的“種子土壤”學(xué)說說起。

如果把腫瘤細(xì)胞比作“種子”，那腫瘤微環(huán)境就是讓“種子”得以生長(zhǎng)的“土壤”，在腫瘤發(fā)生、發(fā)展的過程中起重要作用！

這種微環(huán)境高度復(fù)雜且不斷進(jìn)化，但它始終履行著滋養(yǎng)癌癥細(xì)胞生長(zhǎng)的使命。一方面，它促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖、外滲和遷移。另一方面，它也成為免疫細(xì)胞的絆腳石，而免疫細(xì)胞是身體健康的守護(hù)者。

研究表明，在 TME 中，NK 細(xì)胞仍然可以通過脫顆粒、ADCC 或 FASL/TRAIL 誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡來消除腫瘤，但其活性也受到 TME 中各種免疫抑制機(jī)制的限制。

• 免疫抑制分子下調(diào) NK 細(xì)胞功能

  典型的代表是 TGF-β，這種多效性細(xì)胞因子可以下調(diào) NK 細(xì)胞的各種功能，包括細(xì)胞因子分泌、脫顆粒、代謝和 mTOR 信號(hào)傳導(dǎo)。在急性髓細(xì)胞白血?。ˋML）和結(jié)腸癌的臨床前模型中也證實(shí)了抑制 TGF-β 能保留 NK 細(xì)胞的抗腫瘤活性。

• 缺氧廢除 NK 細(xì)胞活性

  90% 的實(shí)體瘤內(nèi)處于缺氧狀態(tài)，這對(duì)癌細(xì)胞沒有影響，癌細(xì)胞可以在無氧和有氧環(huán)境中“兩棲”生存（甚至使癌癥細(xì)胞更容易擴(kuò)散）。然而，它會(huì)導(dǎo)致 NK 細(xì)胞失靈，據(jù)說在低氧濃度區(qū)域，NK 細(xì)胞的活性幾乎被消除。

• 瘤內(nèi) NK 細(xì)胞膜突起減少，降低抗癌功效

  在這一點(diǎn)上，圖像是相當(dāng)直觀的。腫瘤內(nèi)絲氨酸代謝的失衡導(dǎo)致 NK 細(xì)胞中膜鞘磷脂（SM）水平下降，使其難以形成膜突起。在顯微鏡下，腫瘤內(nèi)部的 NK 細(xì)胞表面變得光滑，沒有觸手，它們失去了與外界交流的能力。它們不能識(shí)別腫瘤細(xì)胞，也不能與癌癥細(xì)胞形成免疫突觸，從而失去抗癌功效。

  

  注：圖片從左至右依次為外周 NK 細(xì)胞、肝臟 NK 細(xì)胞和腫瘤內(nèi)的 NK 細(xì)胞。三者表面突觸數(shù)量對(duì)比明顯，瘤內(nèi) NK 細(xì)胞即使有個(gè)別突起存在，也相對(duì)較短，長(zhǎng)度在 40-130 納米之間。

在經(jīng)歷了數(shù)量的急劇下降、活性的喪失和嚴(yán)重的功能損害之后，盡管 NK 細(xì)胞過去在對(duì)抗癌癥方面非常有效，但它們無法在癌癥患者中發(fā)揮其全部力量。我們也就不難理解，為什么許多癌癥患者發(fā)現(xiàn)他們的 NK 細(xì)胞很難抵抗癌癥的擴(kuò)散。

更令人擔(dān)憂的是，NK 細(xì)胞功能障礙不僅發(fā)生在癌癥患者身上，即使是普通人在一生中也不可避免地會(huì)遇到這樣的時(shí)刻。

02

 質(zhì)量斷崖下跌

人人都要經(jīng)歷的 NK 細(xì)胞“困境”

網(wǎng)上流傳著一個(gè)可怕的預(yù)言：“只要我們活得足夠長(zhǎng)，每個(gè)人都會(huì)得癌癥?！?/span>

這句話并不準(zhǔn)確，但年齡確實(shí)是癌癥的一個(gè)危險(xiǎn)因素。根據(jù)中國癌癥中心 2022 年發(fā)布的數(shù)據(jù)，癌癥的發(fā)病率將長(zhǎng)期隨年齡增長(zhǎng)而上升，男女新發(fā)癌癥病例高峰將在 60-79 歲。

那么，為什么老年人患癌癥的概率更高？在這一點(diǎn)上，癌癥戰(zhàn)士的 NK 細(xì)胞也是得背鍋的。

與所有細(xì)胞一樣，NK 細(xì)胞也會(huì)隨著年齡的增長(zhǎng)而變化，但與絕大多數(shù)淋巴細(xì)胞不同，衰老會(huì)增加 NK 細(xì)胞的數(shù)量，并導(dǎo)致其亞群比例的變化。

注：淋巴細(xì)胞總數(shù)在 60 歲后開始發(fā)生顯著下降，T 細(xì)胞和 B 細(xì)胞也是如此，但是 NK 細(xì)胞和 NKT 細(xì)胞的數(shù)目卻明顯增加。

NK 細(xì)胞分為兩個(gè)亞群：CD56^bright和CD56^dim。前者可以產(chǎn)生豐富的細(xì)胞因子，后者具有更強(qiáng)的細(xì)胞毒性。兩者都發(fā)揮著各自的作用，但衰老破壞了比例的和諧，導(dǎo)致在腫瘤免疫中發(fā)揮更重要作用的 CD56^brightNK 細(xì)胞比例下降。盡管 CD56^dimNK 細(xì)胞的比例有所增加，但它們的活性明顯低于以前。

因此，對(duì)老年人 NK 細(xì)胞狀況的簡(jiǎn)單總結(jié)是，數(shù)量增加了，但質(zhì)量沒有跟上。

2020 年，一個(gè)來自歐洲、亞洲、非洲和北美的國際聯(lián)合研究小組證實(shí)，衰老會(huì)影響 NK 細(xì)胞的表型和功能，并補(bǔ)充說，高齡也會(huì)導(dǎo)致更多功能失調(diào)的 NK 細(xì)胞積累。

這對(duì)老年參與者產(chǎn)生了深遠(yuǎn)的影響，導(dǎo)致了殘酷的后果，如慢性病毒感染、惡性腫瘤、心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)增加，以及疫苗效力下降。

這也給尚未步入老年的現(xiàn)代人敲響了警鐘——沒有人能逃脫衰老，NK 細(xì)胞衰竭幾乎是每個(gè)人的必經(jīng)之路。在日本核廢水的反復(fù)排放和地球環(huán)境的外部破壞中，我們?nèi)绾伪Ｗo(hù)自己免受癌癥的侵襲？

03

遠(yuǎn)離癌癥

NK 細(xì)胞療法顯神通

遠(yuǎn)離癌癥是普通人和癌癥患者的共同愿望。隨著免疫細(xì)胞療法的迭代和成熟，這一愿望終于開始實(shí)現(xiàn)，即使是 NK 細(xì)胞掉的鏈子，也能依靠 NK 細(xì)胞療法再度“站起來”。

• 回輸NK細(xì)胞，為免疫增援

  這是為那些想遠(yuǎn)離癌癥的普通人準(zhǔn)備的。及時(shí)補(bǔ)充體內(nèi) NK 細(xì)胞和改善穩(wěn)定的內(nèi)部環(huán)境是當(dāng)今臨床上使用的最方便的免疫增強(qiáng)方法。

  通過收集我們自己的免疫細(xì)胞，在體外培養(yǎng)，將其數(shù)量增加到一定水平，然后將其輸回人體，這種方法也很容易理解。整個(gè)過程可能看起來很簡(jiǎn)單，但它所能帶來的好處是可觀的。

  首先，它可以預(yù)防和對(duì)抗癌癥。既然體內(nèi) NK 細(xì)胞質(zhì)量不足，就派遣更多健康的增援部隊(duì)來監(jiān)測(cè)細(xì)胞是否發(fā)生突變以及是否癌變。據(jù)稱，這些高活性的 NK 細(xì)胞甚至可以在癌細(xì)胞仍在體內(nèi)循環(huán)未“著陸”時(shí)殺死它們，從而大大降低人們患癌癥的風(fēng)險(xiǎn)。

  其次，它可以延緩衰老。細(xì)胞也會(huì)衰老，通常衰老的細(xì)胞會(huì)被免疫細(xì)胞清除。然而，隨著免疫系統(tǒng)的衰老，它會(huì)向周圍區(qū)域分泌一堆與年齡相關(guān)的分泌表型（SASP），導(dǎo)致低水平的慢性炎癥，最終導(dǎo)致身體衰老。如果能及時(shí)將 NK 細(xì)胞重新引入體內(nèi)，增強(qiáng)身體消除衰老細(xì)胞的能力，就能緩解身體的亞健康狀態(tài)，達(dá)到延緩衰老的目的。

  2016 年，《自然》雜志發(fā)表了美國梅奧診所分子生物學(xué)家家 Baker 的研究成果，證實(shí)了以 NK 細(xì)胞為主的免疫細(xì)胞通過清除衰老細(xì)胞，可以使動(dòng)物的壽命延長(zhǎng) 20%-30%。

  

  因此，我們應(yīng)該認(rèn)識(shí)到，健康的 NK 細(xì)胞也是一種寶貴的生物資源。如果我們能在青春時(shí)期儲(chǔ)存高度活躍的 NK 細(xì)胞，并在老年時(shí)使用它們，這也是一種特殊的健康保障，使我們即使面對(duì)“不斷上升”的癌癥發(fā)病率曲線也能保持冷靜。

• NK 細(xì)胞療法：攻克實(shí)體瘤的希望

  前一段時(shí)間，120 萬元的 CAR-T 治療將全世界的注意力集中在了 T 細(xì)胞上。但 CAR-T 細(xì)胞治療的主戰(zhàn)場(chǎng)是血腫，而在實(shí)體瘤方面，NK 細(xì)胞治療已經(jīng)顯示出其優(yōu)勢(shì)。

  面對(duì)肺腺癌，NK 細(xì)胞與第二代靶向藥物阿法替尼聯(lián)合治療可以顯著提高治療效果，有效率從 16.7% 提高到 75%！中位 PFS 從 6 個(gè)月增加到 9 個(gè)月。值得注意的是，本研究中納入的 EGFR 陽性患者此前曾接受過第一代靶向藥物吉非替尼的治療，且均存在耐藥性。

  面對(duì)棘手的黑色素瘤，圣路易斯華盛頓大學(xué)醫(yī)學(xué)院的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，使用自然殺傷細(xì)胞可以將小鼠腫瘤縮小到幾乎無法檢測(cè)的水平。在 21 天實(shí)驗(yàn)的大多數(shù)情況下，類似記憶的 NK 細(xì)胞阻止了腫瘤的復(fù)發(fā)。

  

  面對(duì)乳腺癌，《Clinical Cancer Research》的一項(xiàng)研究使用 NK 細(xì)胞和曲妥珠單抗聯(lián)合治療難治性 HER2 陽性患者。在 I 期研究中，22 名患者中有 12 名病情穩(wěn)定（SD）；7 名受試者的 SD 持續(xù)到第四個(gè)周期。在 Ib 期研究中，9 名患者中有 5 名達(dá)到 SD，而隊(duì)列 B 中有 1 名受試者達(dá)到部分緩解（PR）。

  這些研究證明了 NK 細(xì)胞治療癌癥的潛力，而研究人員并不滿意，因?yàn)樗麄內(nèi)栽陂_發(fā)增強(qiáng)型 NK 細(xì)胞——CAR-NK。

  其總體方法與 CAR-T 相似，但一些科學(xué)家認(rèn)為 CAR-NK 具有更多的腫瘤殺傷途徑，更適合攻擊具有不同抗原表達(dá)的腫瘤細(xì)胞（實(shí)體瘤通常具有不同的抗原表達(dá)）。對(duì)人體來說，它的毒副作用更小，抗腫瘤效果更好。由于缺乏 IL-1 和 IL-6 等炎癥因子的分泌，它甚至不會(huì)引發(fā)細(xì)胞因子風(fēng)暴。因此，CAR-NK 也被認(rèn)為是繼 CAR-T 之后最受期待的工程細(xì)胞療法之一。

  CAR-T 細(xì)胞療法的創(chuàng)始人之一 Carl June 博士公開表示，“我正在逐漸認(rèn)識(shí)到 NK 細(xì)胞作為 CAR 修飾的效應(yīng)細(xì)胞在安全性、標(biāo)準(zhǔn)化和模塊化方面的優(yōu)勢(shì)。它們可能在癌癥治療中具有更大的潛力?！?/span>

  

  注：免疫學(xué)家 Carl June 醫(yī)學(xué)博士看好 CAR-NK 細(xì)胞療法的前景

  多年來，越來越多的臨床試驗(yàn)也證明了這一點(diǎn)。2020 年 2 月，德克薩斯大學(xué) MD Anderson 癌癥中心的研究人員在《NEJM》雜志上發(fā)表了針對(duì) CD19 的同種異體 CAR-NK 細(xì)胞療法 I/II 的臨床試驗(yàn)結(jié)果。在參與這項(xiàng)臨床研究的 11 名患者中，8 名（73%）患者對(duì) CAR-NK 治療有反應(yīng)，7 名患者完全好轉(zhuǎn)，未觀察到顯著的毒性作用。

  2023 年 11 月，位于澳大利亞的細(xì)胞治療上市公司 Chimeric Therapeutics 公布了其使用技術(shù)源自希望之城的 CLTX CAR-NK 細(xì)胞療法 CHM1301 治療實(shí)體瘤的臨床前試驗(yàn)數(shù)據(jù)。

  在卵巢癌中，與第一代 NK 細(xì)胞療法 CHM0201 相比，最新療法的殺傷能力提高了約 260%，而在胰腺癌中，細(xì)胞的殺傷能力增加了近 300%。這些數(shù)據(jù)導(dǎo)致該公司股價(jià)相應(yīng)上漲 35%，這對(duì)未來充滿了希望。

  類似的數(shù)據(jù)還有很多，一切似乎都在表明，隨著 CAR-T、CAR-NK 等細(xì)胞療法的不斷迭代和更新，攻克百病之王癌癥已經(jīng)是黎明破曉時(shí)。

  

  注：目前臨床已開展多項(xiàng) CAR-NK 臨床試驗(yàn)，且療效不錯(cuò)

總之，我們不難理解 NK 細(xì)胞治療對(duì)普通人群和癌癥患者的意義。它可以遵循“缺什么，需要什么”的原則，強(qiáng)化普通人體內(nèi)緊迫的 NK 細(xì)胞，也具有通過 CAR 修飾轉(zhuǎn)化為抗癌超級(jí)英雄的潛力，對(duì)抗實(shí)體瘤。在世界各國科學(xué)家的共同努力下，我們相信人類戰(zhàn)勝癌癥的能力將達(dá)到更高的水平，更多的人將能夠通過 NK 細(xì)胞治療實(shí)現(xiàn)更充實(shí)的生活。

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