在這個(gè)“談癌色變”的年代，不少人聽到癌癥都會(huì)覺得很無奈。據(jù)統(tǒng)計(jì)，我國(guó)每天有超過 1 萬人確診癌癥，也就是說，每分鐘就有 7 人確診癌癥。較之十年前，這個(gè)數(shù)字持續(xù)地上漲著。

由于我們有免疫系統(tǒng)的保護(hù)，通常我們不會(huì)得癌癥。正常的免疫系統(tǒng)能及時(shí)清除掉一看就不是好人的“癌細(xì)胞”。但有時(shí)，癌細(xì)胞攜帶像面具一樣的蛋白，這使得免疫系統(tǒng)常常因?yàn)榉植磺鍞澄遥胚^了本應(yīng)該被殺傷的癌細(xì)胞。

NK 細(xì)胞

自然殺傷細(xì)胞（natural killer cell，NK）是機(jī)體重要的免疫細(xì)胞，不僅與抗腫瘤、 抗病毒感染和免疫調(diào)節(jié)有關(guān)，而且在某些情況下參與超敏反應(yīng)和自身免疫性疾病的發(fā)生，能夠識(shí)別靶細(xì)胞、殺傷介質(zhì)。

NK 細(xì)胞確切的來源還不十分清楚，一般認(rèn)為直接從骨髓中衍生，其發(fā)育成熟依賴于骨髓的微環(huán)境。

• NK細(xì)胞殲滅癌細(xì)胞的現(xiàn)場(chǎng)

△ 先頭部隊(duì)進(jìn)場(chǎng)，嘗試性攻擊

△ 找到了突破口癌細(xì)胞瞬間瓦解，群起而攻之

△ 癌細(xì)胞已經(jīng)毫無抵抗之力，逐漸被消滅

NK 細(xì)胞的生物學(xué)功能

作為人體抗擊癌癥的第一道防線，NK細(xì)胞大多數(shù)具有抗腫瘤細(xì)胞毒性。NK細(xì)胞在防線中的作用主要包括：

• NK 細(xì)胞分泌穿孔素、顆粒酶、顆粒溶素等具有細(xì)胞毒性的溶解性顆粒，誘導(dǎo)靶細(xì)胞凋亡。

• NK 細(xì)胞表達(dá) TNF 超家族成員結(jié)合相應(yīng)受體誘導(dǎo)靶細(xì)胞凋亡，例如 FAS 結(jié)合 FAS 配體，腫瘤壞死因子相關(guān)凋亡誘導(dǎo)受體（TRAIL）結(jié)合 TRAIL 受體（TRAILR）。

• NK 細(xì)胞分泌大量細(xì)胞因子（如IFN-γ、TNF-α、TNF-β、IL-10），生長(zhǎng)因子（如GM-CSF）和趨化因子（如CCL3、CCL4、CCL5、XCL1），招募巨噬細(xì)胞、DC 細(xì)胞、T 細(xì)胞等友軍協(xié)同抗戰(zhàn)。

• 表達(dá) Fc 受體（CD16），介導(dǎo) ADCC 效應(yīng)。

NK 細(xì)胞防癌抗癌

NK 細(xì)胞等免疫細(xì)胞的作用就是與攻擊我們身體的病毒、細(xì)菌、癌細(xì)胞等“敵人”進(jìn)行戰(zhàn)斗。當(dāng)發(fā)現(xiàn)異常細(xì)胞時(shí)，NK 細(xì)胞首先判斷它是“敵軍”還是“友軍”，它們會(huì)探測(cè)目標(biāo)的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)。如果異常細(xì)胞的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)與自身吻合就判斷為“友軍”；如果蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)與自身不同，就會(huì)被斷定為“敵軍”，并立即“亮劍”——首先它會(huì)小心地接近癌細(xì)胞，在其細(xì)胞膜上鉆孔，并使破壞其結(jié)構(gòu)，使其破裂死亡，這種行動(dòng)相當(dāng)于現(xiàn)實(shí)戰(zhàn)斗中的炸彈攻擊。結(jié)果癌細(xì)胞被破壞了，NK 細(xì)胞又重新開始搜索新的敵人。

醫(yī)學(xué)上，NK細(xì)胞在對(duì)抗癌癥的第一道防線中扮演關(guān)鍵角色。NK細(xì)胞有兩方面抗癌作用，一是對(duì)腫瘤細(xì)胞的直接殺傷，通過釋放后穿孔素和顆粒酶或通過死亡受體殺死腫瘤細(xì)胞；二是它通過分泌細(xì)胞因子和趨化因子扮演免疫系統(tǒng)的調(diào)節(jié)細(xì)胞角色，激活T細(xì)胞等的殺傷作用。

這些特點(diǎn)使NK細(xì)胞能在腫瘤免疫治療中大有可為。目前用于腫瘤免疫治療的NK細(xì)胞策略有：體外活化的自體或異體NK細(xì)胞治療；聯(lián)合NK細(xì)胞和單抗藥（如免疫檢查點(diǎn)抑制劑）來誘導(dǎo)抗體特異的細(xì)胞毒性；構(gòu)建CAR-NK細(xì)胞免疫療法。

△ 腫瘤細(xì)胞與NK細(xì)胞的相互作用

NK 細(xì)胞存在于人的血液當(dāng)中，它就像是一直在體內(nèi)執(zhí)勤的巡警，隨著血液到處跑，在巡邏時(shí)，一旦發(fā)現(xiàn)體內(nèi)出現(xiàn)異常細(xì)胞，馬上穩(wěn)、準(zhǔn)、狠第一時(shí)間處理掉。他們?cè)?nbsp;T 細(xì)胞部署之前攻擊并在靶細(xì)胞膜上釋放含有穿孔素和顆粒酶的細(xì)胞毒性顆粒，引發(fā)癌細(xì)胞自我毀滅。它們還可以消除體內(nèi)循環(huán)的癌癥干細(xì)胞，有助于預(yù)防轉(zhuǎn)移。

NK 細(xì)胞療法：抗腫瘤之光

細(xì)胞免疫療法中，目前只有 CAR-T 細(xì)胞療法較為成熟，F(xiàn)DA 已經(jīng)批準(zhǔn)了七款，而 NK 細(xì)胞療法還屬于研究試驗(yàn)階段。盡管國(guó)內(nèi)外都在積極的開展研究，但目前不論是中國(guó)還是美國(guó)，NK細(xì)胞療法仍然處于臨床研究階段，均未正式獲批上市進(jìn)入臨床應(yīng)用。

NK 細(xì)胞療法是將體外誘導(dǎo)培養(yǎng)的 NK 細(xì)胞向腫瘤患者回輸，發(fā)揮直接或間接殺傷腫瘤細(xì)胞的作用，從而達(dá)到治療腫瘤的目的。NK細(xì)胞療法有兩類治療方式。一類是自體或是異體 NK 細(xì)胞療法；另一類是 CAR-NK 療法。

自體或是異體 NK 細(xì)胞療法，是將外周血來源、干細(xì)胞來源以及 iPS 誘導(dǎo)來源 NK 細(xì)胞轉(zhuǎn)輸?shù)交颊唧w內(nèi)，增加患者體內(nèi) NK 細(xì)胞數(shù)量和活性。依據(jù)統(tǒng)計(jì)結(jié)果，目前開展 NK 細(xì)胞療法的臨床試驗(yàn)多以自體或異體細(xì)胞輸注的方式為主。

據(jù)統(tǒng)計(jì)，大部分 NK 細(xì)胞產(chǎn)品處于臨床 I 期、II 期階段，但抗腫瘤活性及安全性使其臨床應(yīng)用備受期待。

由于免疫排斥，T 細(xì)胞治療多采用自體細(xì)胞。而在 NK 細(xì)胞的早期臨床研究結(jié)果中，未觀測(cè)到異體細(xì)胞療法常見的非可控移植物排斥宿主反應(yīng)，未發(fā)生 T 細(xì)胞常見的細(xì)胞因子風(fēng)暴副作用，GVHD 風(fēng)險(xiǎn)降低，大大拓寬了免疫細(xì)胞來源，顯示出初步的治療優(yōu)勢(shì)。

未來的新焦點(diǎn)可能聚集在 CAR-NK 細(xì)胞療法上，在臨床應(yīng)用中，CAR-NK 細(xì)胞免疫療法比 CAR-T 細(xì)胞免疫療法更安全，而且 NK 細(xì)胞的安全性已在一些臨床領(lǐng)域得到驗(yàn)證。在一些 I/II 期試驗(yàn)中，同種異體 NK 細(xì)胞輸注耐受性良好，不會(huì)引起免疫和明顯的毒性，因此，NK 細(xì)胞是一種適應(yīng)性更強(qiáng)的 CAR 載體。且 CAR-NK 細(xì)胞的壽命很短，幾乎不會(huì)產(chǎn)生靶向效應(yīng)而引起毒副作用。

監(jiān)管模式初定，國(guó)家政策連發(fā)

在NK細(xì)胞“艱難”前行的過程中，國(guó)家的政策也在不斷更新。目前同其他細(xì)胞治療模式相同，NK細(xì)胞療法也是采用“雙軌制”模式。

• 作為藥品申報(bào)。按照藥品的申報(bào)模式，申請(qǐng) IND，經(jīng)過 I、II、III 期臨床試驗(yàn)，申報(bào) NDA，成功作為藥品申報(bào)上市，但目前 NK 細(xì)胞治療產(chǎn)品多處在 I 期，極少數(shù)進(jìn)入到 II 期，并未有相關(guān)產(chǎn)品上市。

• 作為醫(yī)療技術(shù)管理，由國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)及其下屬部門進(jìn)行監(jiān)管審批，準(zhǔn)予在醫(yī)療機(jī)構(gòu)實(shí)現(xiàn)臨床技術(shù)應(yīng)用。

這兩種方式中，細(xì)胞藥物為 CDE 管轄，主要針對(duì)申請(qǐng)臨床試驗(yàn)的企業(yè)方，是以“藥物上市”為目的；而細(xì)胞治療技術(shù)為衛(wèi)生部管轄，屬于研究者個(gè)人發(fā)起（IIT）。

此外，國(guó)家對(duì)于細(xì)胞療法的支持與規(guī)定，也進(jìn)一步促進(jìn)了細(xì)胞治療產(chǎn)品的規(guī)范化和產(chǎn)業(yè)化的發(fā)展。

CDE 在 2021 年 2 月 10 日發(fā)布了《免疫細(xì)胞治療產(chǎn)品臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》，2021 年 12 月 3 日發(fā)布了《基因修飾細(xì)胞治療產(chǎn)品非臨床研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》。這兩項(xiàng)技術(shù)指導(dǎo)原則，分別對(duì)免疫細(xì)胞治療產(chǎn)品和基因修飾細(xì)胞治療產(chǎn)品的開發(fā)做了規(guī)范。

2021 年 2 月，衛(wèi)健委官網(wǎng)上發(fā)布了《對(duì)十三屆全國(guó)人大三次會(huì)議第 4371 號(hào)建議的答復(fù)》，答復(fù)函中明確提出：“我委一直鼓勵(lì)和支持干細(xì)胞、免疫細(xì)胞等研究、轉(zhuǎn)化和產(chǎn)業(yè)發(fā)展。干細(xì)胞、免疫細(xì)胞等細(xì)胞制劑具有明顯的藥品屬性。國(guó)家藥品監(jiān)管部門已經(jīng)為相關(guān)制劑通過藥品審批制定配套政策，審批后可以迅速廣泛應(yīng)用，既有利于保障醫(yī)療質(zhì)量安全，又有利于產(chǎn)業(yè)化、高質(zhì)量發(fā)展?！?/span>

2022 年 1 月，工業(yè)和信息化部、國(guó)家發(fā)展和改革委員會(huì)等九部門聯(lián)合印發(fā)《“十四五”醫(yī)藥工業(yè)發(fā)展規(guī)劃》。其中規(guī)劃明確提出在生物藥方面，“重點(diǎn)發(fā)展……多功能抗體、G 蛋白偶聯(lián)受體（GPCR）抗體、抗體偶聯(lián)藥物（ADC），發(fā)展抗體與其它藥物的聯(lián)用療法?！焙汀爸攸c(diǎn)發(fā)展針對(duì)新靶點(diǎn)、新適應(yīng)癥的嵌合抗原受體 T 細(xì)胞（CAR-T）、嵌合抗原受體 NK 細(xì)胞（CAR-NK）等免疫細(xì)胞治療、干細(xì)胞治療、基因治療產(chǎn)品和特異性免疫球蛋白等"。

國(guó)際藥企入場(chǎng)，發(fā)展仍需觀望

作為一類無需抗原預(yù)先致敏即可非特異性殺傷腫瘤細(xì)胞的先天淋巴細(xì)胞，不少研究者和藥企已躬身入局推進(jìn)基于 NK 細(xì)胞的創(chuàng)新療法，據(jù) Market Research Guru 咨詢機(jī)構(gòu)的調(diào)研，全球 NK 細(xì)胞療法市場(chǎng)規(guī)模 2021 年達(dá)到 3.40 億美元，預(yù)計(jì) 2028 年將增長(zhǎng)至 10.09 億美元，年均復(fù)合增長(zhǎng)率將達(dá) 16.8%。

2021 年 1 月 28 日，Artiva Biotherapeutics 宣布與默沙東簽訂全球獨(dú)家合作和許可協(xié)議，利用其現(xiàn)貨型同種異體 NK 細(xì)胞制造平臺(tái)及專有的 CAR-NK 技術(shù)，開發(fā)針對(duì)實(shí)體瘤相關(guān)抗原的新型 CAR-NK 細(xì)胞療法。根據(jù)協(xié)議條款，合作最初包括兩個(gè) CAR-NK 項(xiàng)目，第三個(gè)項(xiàng)目待選。Artiva 將獲得前兩個(gè)項(xiàng)目的 3000 萬美元預(yù)付款，如果默沙東行使第三個(gè)項(xiàng)目的選擇權(quán)，Artiva 還將獲得 1500 萬美元的額外付款。Artiva 也有資格獲得每個(gè)項(xiàng)目高達(dá) 6.12 億美元的開發(fā)和商業(yè)里程碑付款。

2021 年 6 月 17 日，吉利德科學(xué)子公司 Kite 與 Shoreline 宣布了一項(xiàng)戰(zhàn)略合作，為一系列血液系統(tǒng)惡性腫瘤開發(fā)新的同種異體候選產(chǎn)品。合作將首先集中在 CAR-NK 靶點(diǎn)上，根據(jù)協(xié)議條款，Shoreline 將獲得預(yù)付款，并有資格獲得總額超過 23 億美元的額外付款，以及基于實(shí)現(xiàn)某些開發(fā)和商業(yè)里程碑的特許權(quán)使用費(fèi)。

2021 年 6 月 9 日，百濟(jì)神州宣布與 Shoreline 達(dá)成合作協(xié)議，利用 Shoreline 的 iPSCNK 細(xì)胞技術(shù)和百濟(jì)神州針對(duì)不同惡性腫瘤的研究和臨床開發(fā)能力，開發(fā)并商業(yè)化一系列基于 NK 的細(xì)胞療法。根據(jù)協(xié)議條款，Shoreline 將從百濟(jì)神州獲得 4500 萬美元的預(yù)付現(xiàn)金，并有資格根據(jù)某些開發(fā)、監(jiān)管和商業(yè)里程碑的成就獲得額外的研發(fā)資金、里程碑付款和特許權(quán)使用費(fèi)。

2022 年 1 月，Century 與百時(shí)美施貴寶（BMS）達(dá)成一項(xiàng)總額超 30 億美元的研究合作和許可協(xié)議，以聯(lián)合開發(fā)和商業(yè)化 iPSC 衍生的同種異體細(xì)胞療法，計(jì)劃用于治療血液系統(tǒng)惡性腫瘤和實(shí)體瘤。

截止至 2022 年 6 月 2 日，國(guó)內(nèi)申報(bào) IND 通過臨床默示的 NK 細(xì)胞療法產(chǎn)品僅有 1 個(gè)，針對(duì)晚期上皮性卵巢癌。

NK 細(xì)胞臨床試驗(yàn)

雖然有多家國(guó)際大型藥企下場(chǎng) NK 細(xì)胞療法，但目前來說，NK 細(xì)胞療法依舊處于起步階段，而 NK 細(xì)胞療法還在進(jìn)行中的臨床試驗(yàn)，大部分為研究者發(fā)起的臨床試驗(yàn)（IIT），也只是處于臨床 I 期、II 期階段。

不僅國(guó)內(nèi)，國(guó)外也有大量正在進(jìn)行的 NK 細(xì)胞療法的相關(guān)臨床試驗(yàn)，但多處于 I、II 期。 

國(guó)內(nèi)首個(gè)NK細(xì)胞聯(lián)合PD-1治療非小細(xì)胞肺癌成績(jī)斐然

一項(xiàng)由廣東省蛋白質(zhì)組學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室姜勇教授團(tuán)隊(duì)帶領(lǐng)開展的研究，證實(shí)了派姆單抗加同種異體 NK 細(xì)胞在先前接受過治療的晚期 NSCLC 患者中安全有效。

這項(xiàng)研究的結(jié)果振奮人心，輸注擴(kuò)增的 NK 細(xì)胞后，患者的 NK 細(xì)胞顯著增加，抗癌效果倍增。

1、派姆單抗聯(lián)合 NK 細(xì)胞療法的治療效果是單純采用派姆單抗治療組近 1 倍（客觀緩解率：36.5% vs18.5%），并且腫瘤顯著縮小。

2、血液中的循環(huán)腫瘤細(xì)胞顯著減少，腫瘤生物標(biāo)記物下降，這說明 NK 細(xì)胞能夠通過靶向血液中的腫瘤細(xì)胞清除體內(nèi)殘余的腫瘤細(xì)胞，來防止癌癥的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，這對(duì)于所有的腫瘤患者都是意義重大的。

3、總生存期和無進(jìn)展生存期顯著延長(zhǎng)。

此外，公認(rèn)的循環(huán)腫瘤細(xì)胞（CTC）減少能夠反映 NK 細(xì)胞通過靶向血液中的 CTC 來防止轉(zhuǎn)移并減輕殘余腫瘤負(fù)荷，此研究是目前所知的第一個(gè)研究派姆單抗和 NK 細(xì)胞輸注聯(lián)合使用的安全性和有效性試驗(yàn)，派姆單抗聯(lián)合 NK 細(xì)胞在先前接受過治療的 PD-L1+ 晚期非小細(xì)胞肺癌患者中提高了生存率。

研究結(jié)果表明，將抗 PD-1 或者抗 PD-L1 抗體與 NK 細(xì)胞聯(lián)合使用可增強(qiáng)抗腫瘤作用，并為先前接受過 PD-L1+ 晚期治療的非小細(xì)胞肺癌患者提供潛在的治療策略。

采用靶向NKG2D的CAR-NK細(xì)胞治療直腸癌，安全且可行

CAR-NK 是利用基因工程給NK細(xì)胞加入一個(gè)能識(shí)別腫瘤細(xì)胞，并且同時(shí)激活 NK 細(xì)胞殺死腫瘤細(xì)胞的嵌合抗體。相比 CAR-T 細(xì)胞，CAR-NK 療法在實(shí)體瘤治療方面更具優(yōu)勢(shì)。

2020 年一篇廣州醫(yī)科大學(xué)的碩士學(xué)位論文中，我國(guó)研究學(xué)者采用靶向 NKG2D 的 CAR-NK 細(xì)胞治療結(jié)直腸癌患者，其初步療效值得肯定，且具有安全性。

研究中，采用局部輸注 NKG2Dp CAR-NKD 的方式治療了 3 例轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者。前兩例患者腹腔輸注低劑量 CAR-NK 細(xì)胞后，可觀察看腹水生成量減慢以及腹水樣本中腫瘤細(xì)胞的數(shù)量急劇減少。第三例肝轉(zhuǎn)移瘤患者采用超聲引導(dǎo)下瘤內(nèi)經(jīng)皮注射和腹腔內(nèi)灌注方式輸注 CAR-NK 細(xì)胞后，多普勒超聲可見肝部腫瘤快速縮小，正電子發(fā)射斷層掃描（PET-CT)提示經(jīng)治療的肝病灶為完全代謝反應(yīng)。3 例患者在治療過程中均無出現(xiàn) 3 級(jí)或以上的不良事件。

△ CAR-NK細(xì)胞治療后肝轉(zhuǎn)移病灶PEC-CT結(jié)果對(duì)比圖

生存期超4年，NK療法讓肝癌患者胸腹水完全消失，腫瘤顯著縮小

曾有一個(gè) NK 療法治療晚期肝細(xì)胞癌的案例刊登在《Oncotarget and Therapy》國(guó)外知名雜志上，此案例是一名男性患者，于 2016 年 6 月被診斷為晚期彌漫性肝細(xì)胞癌，T3N1M1[即根據(jù)腫瘤-淋巴結(jié)-轉(zhuǎn)移（TNM）分期系統(tǒng)的 IV 期]。

從 2017 年 3 月-2018 年 7 月，他完成了 17 個(gè)療程的 NK 細(xì)胞治療，每個(gè)療程每月進(jìn)行一次，連續(xù)兩天輸注。（患者在 NK 細(xì)胞治療期間未接受其他治療）

6 個(gè)療程后，患者的胸水和腹水明顯減少。自治療結(jié)束以來，患者一直保持這種狀態(tài)。此外，在 NK 細(xì)胞治療 17 個(gè)療程后，右肝葉中的多個(gè)腫瘤體積減少。

值得一提的是，迄今為止，該名患者的生存時(shí)間＞48 個(gè)月，超過 4 年！

圖A1-A5：CT掃描顯示，6個(gè)療程后胸腔積液完全消失

圖B1-B5：CT掃描顯示，6個(gè)療程后腹水幾乎完全消失

隨著科學(xué)的進(jìn)步及醫(yī)療的發(fā)展，對(duì) NK 細(xì)胞的研究也更加深入，NK 細(xì)胞的應(yīng)用范圍越來越廣泛。在國(guó)外，NK 細(xì)胞回輸被作為腫瘤治療和抗衰保健的有效手段，有關(guān) NK 細(xì)胞研究也在如火如荼的進(jìn)行；在國(guó)內(nèi)，NK 細(xì)胞也已走上臨床研究之路。

隨著 NK 細(xì)胞研究的進(jìn)行，未來，NK 細(xì)胞必將在防癌抗癌等領(lǐng)域得到更廣泛的應(yīng)用。

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