近日，《中國(guó)骨關(guān)節(jié)炎診療指南（2024 版）》發(fā)布。本指南結(jié)合我國(guó)疼痛醫(yī)學(xué)和傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)的診療經(jīng)驗(yàn)，提出“依據(jù)OA的臨床分期指導(dǎo)治療”，并對(duì)“OA階梯化治療”等級(jí)進(jìn)行優(yōu)化，為骨關(guān)節(jié)炎的診療提供最新的標(biāo)準(zhǔn)化方案，實(shí)現(xiàn)“防治慢性疼痛疾病，保障人民群眾健康”的目標(biāo)。

其中，干細(xì)胞技術(shù)被推薦用于骨關(guān)節(jié)炎階梯化治療計(jì)劃。指南建議，在早期或輕度階段，應(yīng)以恢復(fù)性治療為主要方法，如軟骨修復(fù)藥物、關(guān)節(jié)注射（藥物）、軟骨修復(fù)術(shù)（富血小板血漿、干細(xì)胞）等。

同時(shí)，指南中對(duì)間充質(zhì)干細(xì)胞關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射進(jìn)行了闡述：MSCs 可合成和釋放代謝性細(xì)胞因子、直接分化為特定結(jié)締組織,進(jìn)而遷移到損傷部位、抑制促炎通路并最終促進(jìn)組織修復(fù)，臨床上對(duì)多種疾病具有治療價(jià)值。MSCs 通過(guò)直接組織生長(zhǎng)、分化為特定軟骨細(xì)胞和促進(jìn)組織修復(fù)等來(lái)治療膝骨關(guān)節(jié)炎,并通過(guò)抗炎和免疫調(diào)節(jié)、旁分泌為關(guān)節(jié)修復(fù)創(chuàng)造了最佳環(huán)境。多項(xiàng)臨床試驗(yàn)顯示，關(guān)節(jié)內(nèi) MSCs 注射可減少關(guān)節(jié)內(nèi)炎癥細(xì)胞、促進(jìn)關(guān)節(jié)軟骨生長(zhǎng)并進(jìn):步改善患者的疼痛和功能。目前的證據(jù)表明 MSCs 是治療輕度至中度膝骨關(guān)節(jié)炎的潛在方法。

對(duì)于骨關(guān)節(jié)炎患者來(lái)說(shuō)，疼痛和關(guān)節(jié)功能喪失就像揮之不去的陰影，嚴(yán)重影響了他們的生活質(zhì)量。近年來(lái)，越來(lái)越多的臨床薈萃分析表明，在骨和關(guān)節(jié)功能退化的早期接受間充質(zhì)干細(xì)胞治療的患者可以修復(fù)關(guān)節(jié)損傷，顯著緩解疼痛，并很好地控制膝骨性關(guān)節(jié)炎的進(jìn)展。

間充質(zhì)干細(xì)胞治療骨關(guān)節(jié)炎的作用機(jī)制

• 組織再生和修復(fù)：間充質(zhì)干細(xì)胞具有自我更新和分化為多種細(xì)胞類型的能力，如軟骨細(xì)胞和滑膜細(xì)胞，促進(jìn)關(guān)節(jié)軟骨的修復(fù)和再生。通過(guò)引導(dǎo)間充質(zhì)干細(xì)胞分化為特定的細(xì)胞類型，可以增加軟骨細(xì)胞的數(shù)量，減緩關(guān)節(jié)軟骨的退化。

• 旁分泌：研究表明，間充質(zhì)細(xì)胞參與組織修復(fù)的主要機(jī)制是通過(guò)旁分泌活動(dòng)，產(chǎn)生各種特征的營(yíng)養(yǎng)因子，減少組織損傷，增強(qiáng)組織修復(fù)，對(duì)抗炎癥應(yīng)激引起的骨關(guān)節(jié)炎軟骨細(xì)胞的過(guò)早衰老，并在退行性關(guān)節(jié)中發(fā)揮保護(hù)作用。

• 調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)：降低炎癥因子水平和趨化因子濃度。一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，與治療前相比，臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞治療后血清炎癥因子水平顯著降低，證實(shí)間充質(zhì)造血干細(xì)胞對(duì)骨關(guān)節(jié)炎的軟骨和滑膜具有保護(hù)作用，這與抑制炎癥反應(yīng)有關(guān)。

• 歸巢調(diào)節(jié)：間充質(zhì)干細(xì)胞傾向于優(yōu)先聚集在組織損傷和炎癥部位。在骨關(guān)節(jié)炎的治療中，間充質(zhì)干細(xì)胞可以靶向并遞送受損的關(guān)節(jié)軟骨，抑制免疫介導(dǎo)的軟骨破壞，并通過(guò)旁分泌刺激軟骨分化和內(nèi)在殘余修復(fù)來(lái)促進(jìn)軟骨修復(fù)。

薈萃分析：早期階段使用間充質(zhì)干細(xì)胞，患者獲得益處

薈萃分析是一種統(tǒng)計(jì)方法，通過(guò)綜合多個(gè)獨(dú)立研究的數(shù)據(jù)來(lái)提高結(jié)果的可靠性和普遍性。

最近，一項(xiàng)名為“Improved outcomes after mesenchymal stem cells injections for knee osteoarthritis: results at 12-months follow-up: a systematic review of the literature”的薈萃分析發(fā)表在 Archives of Orthopaedic and Trauma Surgery  雜志上，證明了早期階段接受間充質(zhì)干細(xì)胞治療使患者獲得益處。

研究人員在多個(gè)數(shù)據(jù)庫(kù)中搜索了關(guān)于經(jīng)皮注射間充質(zhì)干細(xì)胞治療膝骨性關(guān)節(jié)炎（OA）的文章，包括 6 個(gè)月和 12 個(gè)月隨訪結(jié)果的臨床項(xiàng)目。最終共納入18 項(xiàng)研究，包括 1069 例間充質(zhì)干細(xì)胞治療骨性關(guān)節(jié)炎的病例。注入關(guān)節(jié)的平均體積為 39.01 毫升。

隨后，作者根據(jù)隨訪時(shí)間（6 個(gè)月或 12 個(gè)月）將所有研究分為兩組，并記錄每組的視覺(jué)模擬評(píng)分（VAS）、MAC 評(píng)分、膝關(guān)節(jié)損傷和預(yù)后評(píng)分、相關(guān)子量表、步行距離（米）和 Lequensne 指數(shù)。

研究證實(shí)，間充質(zhì)干細(xì)胞浸潤(rùn)治療膝骨性關(guān)節(jié)炎是一種可行的選擇，隨訪期間所有臨床和功能指標(biāo)都有顯著改善，并發(fā)癥發(fā)生率極低。

特別是，作者強(qiáng)調(diào)，在退行性變化早期接受治療的患者 VAS、WOMAC 和步行距離增加，疼痛和功能評(píng)分顯著改善，患者參與娛樂(lè)活動(dòng)和生活質(zhì)量顯著提高。

間充質(zhì)干細(xì)胞治療：患者無(wú)須輔助手術(shù)，可緩解疼痛

上述研究表明，間充質(zhì)干細(xì)胞治療可以顯著緩解疼痛，改善關(guān)節(jié)功能，并可能延緩關(guān)節(jié)軟骨疾病的進(jìn)展。更重要的是，它為面臨關(guān)節(jié)置換手術(shù)的患者提供了新的非手術(shù)治療選擇，給他們帶來(lái)了希望。

巧合的是，韓國(guó)的一個(gè)團(tuán)隊(duì)還對(duì)關(guān)節(jié)內(nèi)注射間充質(zhì)干細(xì)胞治療膝骨性關(guān)節(jié)炎進(jìn)行了系統(tǒng)綜述和薈萃分析，并將結(jié)果發(fā)表在《美國(guó)運(yùn)動(dòng)醫(yī)學(xué)雜志》上。

作者對(duì)無(wú)輔助手術(shù)的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCTs）進(jìn)行了薈萃分析，以確定培養(yǎng)和擴(kuò)增的間充質(zhì)干細(xì)胞在膝骨性關(guān)節(jié)炎中的臨床結(jié)果和軟骨修復(fù)效果。作者選擇了 6 項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCTs；203 名患者）進(jìn)行薈萃分析。

這項(xiàng)薈萃分析表明，膝骨性關(guān)節(jié)炎關(guān)節(jié)內(nèi)注射間充質(zhì)干細(xì)胞可以顯著改善疼痛評(píng)分，包括 VAS 評(píng)分和累積疼痛評(píng)分。

與對(duì)照組相比，間充質(zhì)干細(xì)胞治療組的 VAS 評(píng)分顯著降低（P=0.002），合并 5 項(xiàng) WOMAC 疼痛和 VAS 評(píng)分的試驗(yàn)也導(dǎo)致短期隨訪累積疼痛評(píng)分顯著增加（P=0.007）（見(jiàn)上圖）。

這些研究結(jié)果表明，即使不伴有脛骨高位截骨或微骨折等手術(shù)，膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎關(guān)節(jié)內(nèi)間充質(zhì)干細(xì)胞注射也可以在短期隨訪中用于緩解疼痛。

作者最終得出結(jié)論，在短期隨訪（6-12 個(gè)月）中，關(guān)節(jié)內(nèi)注射培養(yǎng)和擴(kuò)增的間充質(zhì)干細(xì)胞可以改善膝骨性關(guān)節(jié)炎患者的疼痛，而不需要輔助手術(shù)。

總之，間充質(zhì)干細(xì)胞療法通過(guò)改善疼痛和疾病進(jìn)展對(duì)骨關(guān)節(jié)炎患者具有積極的治療作用，并可能有助于延遲關(guān)節(jié)置換手術(shù)。

臨床案例證實(shí)間充質(zhì)干細(xì)胞治療骨關(guān)節(jié)炎安全、有效

• 案例1

  發(fā)表在《Stem Cells Translational Medicine》上的 I/II 期隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)評(píng)估了單次或重復(fù)注射臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞（UCMSCs）治療膝骨性關(guān)節(jié)炎（OA）的安全性和有效性。通過(guò)一年的隨訪，根據(jù)患者的臨床癥狀和影像學(xué)（MRI）證實(shí)，全面評(píng)估了 UCMSCs 治療膝骨性關(guān)節(jié)炎（OA）的安全性和有效性。

  

  第一次注射一周后，細(xì)胞治療組與對(duì)照組相比出現(xiàn)輕度至中度癥狀性膝關(guān)節(jié)積液，但沒(méi)有顯著差異。疼痛是一種常見(jiàn)的不良反應(yīng)，但上述兩種反應(yīng)都是短暫的，因此可以在休息后治愈，無(wú)需住院或進(jìn)行關(guān)節(jié)穿刺抽吸手術(shù)。因此，將 UCMSC 單次/重復(fù)注射到膝關(guān)節(jié)是安全可行的。

• 案例2

  一項(xiàng)關(guān)于用間充質(zhì)干細(xì)胞治療骨關(guān)節(jié)炎的研究表明，注射間充質(zhì)干細(xì)胞被認(rèn)為是一種有前景的治療選擇，在緩解疼痛、膝關(guān)節(jié)功能和修復(fù)方面具有顯著療效和治愈率。

  

  將間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs）注射到無(wú)支架關(guān)節(jié)（IA）中被認(rèn)為是一種有前景的治療選擇，可以在不住院或手術(shù)的情況下誘導(dǎo)關(guān)節(jié)軟骨缺損的再生，并且可以安全有效地緩解癥狀。該實(shí)驗(yàn)表明，在軟骨恢復(fù)、疼痛緩解和體力活動(dòng)恢復(fù)方面沒(méi)有嚴(yán)重的不良反應(yīng)。

• 案例3

  在一項(xiàng)隨機(jī)臨床試驗(yàn)中，30 名參與者被分為兩組，接受 MSC 和膝關(guān)節(jié)注射 HA。雖然第一周有一些不適，但經(jīng)過(guò)觀察和休息，不適明顯緩解，軟骨缺損面積大大減少。

  

  在臨床前和臨床試驗(yàn)中，將同種異體培養(yǎng)和混合的 MSC 注射到參與者的膝關(guān)節(jié)中，這些參與者被分配了 25、50、75 或 1.5 億細(xì)胞的劑量，然后使用 10mg/mL HA。25M 組表現(xiàn)最好，WOMAC 評(píng)分下降了 64.8%，而 25M 組分別下降了 14.4% 和 49.3%。50M 組和安慰劑組均顯示出治愈的趨勢(shì)。

總之，間充質(zhì)干細(xì)胞療法通過(guò)改善疼痛和疾病進(jìn)展對(duì)骨關(guān)節(jié)炎患者具有積極的治療作用，并可能有助于延遲關(guān)節(jié)置換手術(shù)。

天歲生物 創(chuàng)新細(xì)胞治療技術(shù)

天歲生物開(kāi)發(fā)的第一代 hCSCs 軟骨細(xì)胞懸液，由從患者健康股骨獲取的軟骨細(xì)胞經(jīng)過(guò)體外培養(yǎng)得到，每劑含有 0.4mL DMEM 和 1200 萬(wàn)細(xì)胞，用于對(duì)先前的關(guān)節(jié)鏡或其他手術(shù)修復(fù)反應(yīng)不良患者的由急性或重復(fù)性創(chuàng)傷引起的股骨髁軟骨缺損的修復(fù)。第二代細(xì)胞種植于膠原蛋白補(bǔ)片上，可以根據(jù)患者的情況預(yù)先制作好，直接貼在缺損部位，使手術(shù)過(guò)程更加簡(jiǎn)單快捷，適用于成年人有癥狀全層軟骨缺損的修復(fù)。

天歲生物同時(shí)在研一款用于治療退行性關(guān)節(jié)炎、膝關(guān)節(jié)軟骨損傷的臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞治療藥品。這款藥品是人類臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞和 PRP 及透明質(zhì)酸鈉的組合，旨在用作人類受試者軟骨再生的單劑量細(xì)胞治療劑，由于衰老導(dǎo)致膝關(guān)節(jié)軟骨缺損，創(chuàng)傷或退行性疾病。臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞在損傷軟骨微環(huán)境中損傷因子的刺激下，可以分泌生長(zhǎng)因子、細(xì)胞因子以及配體等復(fù)雜機(jī)基質(zhì)。在損傷軟骨微環(huán)境種損傷因子的作用下，能夠刺激分泌蛋白，進(jìn)而啟動(dòng)復(fù)雜的激活機(jī)制：促進(jìn)軟骨分化、調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)、抑制軟骨分解蛋白活性、誘導(dǎo)軟骨再生。

天歲生物 專家顧問(wèn)實(shí)力背書

金龍浩，醫(yī)學(xué)博士，福建醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院副主任醫(yī)師，擅長(zhǎng)關(guān)節(jié)外科/運(yùn)動(dòng)醫(yī)學(xué)綜合治療。主持了 2 項(xiàng)國(guó)家級(jí)科研課題和 4 項(xiàng)省級(jí)課題，發(fā)表了十余篇 SCI 及國(guó)際核心期刊，培養(yǎng)多名研究生。

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