近日，細胞治療先驅(qū)企業(yè) Mesoblast 宣布，F(xiàn)DA 接受了該公司為間充質(zhì)干細胞療法 remestemcel-L 重新遞交的生物制品許可申請（BLA），用于治療類固醇難治性急性移植物抗宿主病（SR-aGVHD）兒科患者。如果獲得批準，該療法將成為 FDA 批準的首款“現(xiàn)貨型”細胞療法，并且是治療 12 歲以下 SR-aGVHD 兒童的首個獲批療法。

01 關(guān)于 Mesoblast

Mesoblast 是開發(fā)同種異體（現(xiàn)貨）細胞藥物的世界領(lǐng)先者。該公司利用其專有的間充質(zhì)譜系細胞治療技術(shù)平臺，建立了廣泛的后期候選產(chǎn)品組合，這些候選產(chǎn)品通過釋放抗炎因子來對抗和調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)，從而對嚴重炎癥做出反應，減少體內(nèi)破壞性炎癥的發(fā)生。

Mesoblast 擁有強大而廣泛的全球知識產(chǎn)權(quán)組合，旗下所有產(chǎn)品的主要市場保護期至少延長至 2041 年。該公司的專有制造工藝可冷凍保存、規(guī)?；a(chǎn)現(xiàn)成的細胞藥物。這些細胞療法具有明確的藥用標準，計劃隨時可供全球患者使用。

02 關(guān)于 Remestemcel-L

Mesoblast 的主要候選產(chǎn)品 remestemcel-L 是一種經(jīng)過培養(yǎng)和擴增的間充質(zhì)干細胞，這些細胞來源于骨髓捐獻，移植方式是通過靜脈輸注給藥于患者。

Remestemcel-L 被認為具有免疫調(diào)節(jié)特性，可通過下調(diào)促炎細胞因子的產(chǎn)生、增加抗炎細胞因子的產(chǎn)生以及募集天然存在的抗炎因子來抵消 SR-aGVHD 中涉及的炎癥過程細胞和受累組織。

▲ 間充質(zhì)干細胞的抗炎和免疫調(diào)節(jié)機制

03 關(guān)于移植物抗宿主病（GVHD）

大約 50% 接受同種異體骨髓移植（BMT）的患者會發(fā)生急性 GVHD。全世界每年有超過 30000 名患者接受同種異體 BMT，主要是治療血癌，其中約 20% 是兒科患者。SR-aGVHD 的死亡率高達 90%。目前仍然缺乏針對 12 歲以下兒童的任何合法的治療方案，這意味著迫切需要一種能夠改善慘淡生存結(jié)果的療法。

04 關(guān)于 Remestemcel-L 的上市之路

2020 年 1 月，Mesoblast 遞交了該產(chǎn)品的上市申請。

2020 年 8 月，Remestemcel-L 治療類固醇難治性急性移植物抗宿主病兒童患者的療效獲得美國 FDA 腫瘤藥物咨詢委員會 9：1 的壓倒性支持，該事件也受到了醫(yī)療界的廣泛關(guān)注。而 FDA 最終駁回了 Mesoblast 的上市文件，盡管其咨詢委員會投票認為其臨床數(shù)據(jù)能夠支撐上市，但 FDA 要求該公司提供更多臨床數(shù)據(jù)，至少包括一項額外的隨機臨床試驗數(shù)據(jù)。

據(jù)悉，在初次遞交數(shù)據(jù)時，Remestemcel-L 已經(jīng)過了 10 余年的臨床研究，其中主要研究項目有三項：

● GvHD001/002 研究

GvHD001/002 研究是一項在美國 20 個試驗站點開展的涉及 55 名兒童的 3 期單臂試驗，Remestemcel-L 被作為一線療法，以治療類固醇療法無效的兒童 aGvHD 患者。與 275 研究的研究結(jié)果一致，該研究第 28 天總緩解率達到 70%，與預先指定的 45% 控制值（70.4％ VS 45％，P=0.0003）相比，這更具有統(tǒng)計學意義。

● 275 研究

該項研究覆蓋了 8 個國家/地區(qū)的 50 個中心，納入了 241 名兒童 SR-aGvHD 患者，主要終點是第 28 天的總反應（OR） 在 65% 的患者中實現(xiàn)。試驗結(jié)果顯示，第 100 天的總體存活率為 67％，其中沒有達到第 28 天 OR 的患者第 100 天的總體存活率為 39%，相比之下，達到第 28 天 OR 的患者 100 天內(nèi)的存活率更高，達到 82%。
● 280 研究

該研究是一項在 7 個國家/地區(qū)的 72 個試驗站點進行的，涉及 260 名患者（其中包括 28 名兒童）的 3 期隨機安慰劑對照試驗，Remestemcel-L 或安慰劑作為二線治療，以治療 SR-aGvHD 患者。在疾病程度最嚴重的兒童和成年患者中，與安慰劑組相比，Ryoncil 治療組第 28 天總緩解率達到 58%，對照組為 37％。在標準風險患者中，Ryoncil 治療沒有顯著的益處。該研究的兒童患者中，Ryoncil 治療組與安慰劑組相比，第 28 天總緩解率明顯更高，達到 64％，而安慰劑組為 36％。

▲ Mesoblast候選產(chǎn)品及進展階段

從首次遞交到現(xiàn)在已經(jīng)過了 3 年，這三年里 Mesoblast 多次與 FDA 溝通上市事宜，多次被拒。此次遞交的試驗數(shù)據(jù)終于得到了 FDA 認可，F(xiàn)DA 認為此次重新提交的數(shù)據(jù)是一個完整的數(shù)據(jù)，并將處方藥用戶費用法案（PDUFA）日期定為 2023 年 8 月 2 日。

此次遞交的新的試驗數(shù)據(jù)，包括來自高風險兒童的傾向性匹配研究，數(shù)據(jù)將3期試驗中 25 名接受 remestemcel-L 治療的兒童的療效數(shù)據(jù)與西奈山醫(yī)院數(shù)據(jù)庫中 27 名未接受 remestemcel-L 治療的兒童進行了比較。分析顯示，67% 的 remestemcel 治療患者在 28 天內(nèi)反應積極，六個月后存活，而數(shù)據(jù)庫中只有 10% 的患者具有相同的結(jié)果。

在重新補充提交的數(shù)據(jù)中，還包含國際血液和骨髓移植研究中心（CIBMTR）對參加 3 期試驗的 51 名可評估 SR-aGVHD 患者進行的 4 年生存研究的結(jié)果。結(jié)果證明了早期 180 天生存獲益的持久性，在一組主要患有 C/D 級疾病的兒童中，1 年生存率為 63%，2 年生存率為 51%。歷史上這些患者的 2 年預期生存率為 25-38%。

新數(shù)據(jù)可以充分證明生產(chǎn)工藝的一致性和可重復性，以及根據(jù)廣泛的臨床數(shù)據(jù)建立新的商業(yè)產(chǎn)品發(fā)布規(guī)范，從而保證未來每個批次的 remestemcel-L 的穩(wěn)定性。

基于現(xiàn)有研究數(shù)據(jù)，F(xiàn)DA 授予了 remestemcel-L 快速通道指定。Mesoblast 頗為艱難的上市之路也給了我們一定的信號：即使療效得到了認可，即使所針對的疾病仍然處于一種無藥可治的狀態(tài)，但 FDA 對于干細胞這種新興的治療技術(shù)仍然持一種相對保守的態(tài)度。

在這三年多的時間里，Mesoblast 百折不撓，不斷地與 FDA 進行“溝通”，F(xiàn)DA 不斷地給到一些建議，然后 Mesoblast 根據(jù)這些建議不斷地改進臨床試驗或是做新的試驗，最終補足了 FDA 所要求的試驗數(shù)據(jù)才得以再度申報上市。這反映了新的治療手段想要獲批必須得到充分的療效和安全性數(shù)據(jù)驗證，且必須注重和監(jiān)管機構(gòu)的溝通。

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