肝癌是全球第六大常見惡性腫瘤，也是癌癥死亡的第三大原因。令人震驚的是，我國人口僅占全球的 18.4%，可是肝癌年新發(fā)病例達(dá)到  46.6 萬人，死亡 42.2 萬人，分別達(dá)到全球的 55.4% 和 53.9%。全球超過一半的新發(fā)和死亡肝癌數(shù)量在中國！

更嚴(yán)重的是，根據(jù)發(fā)表在《手術(shù)》雜志上的一項(xiàng)研究表明，即便是手術(shù)切除后，5 年內(nèi)復(fù)發(fā)率高達(dá) 85 %！復(fù)發(fā)是肝細(xì)胞癌手術(shù)后死亡的主要原因。如果沒有任何形式的治療，大多數(shù)復(fù)發(fā)性肝癌患者將在 1 年內(nèi)死亡。臨床上迫切需要有效預(yù)防復(fù)發(fā)的治療手段！

21 世紀(jì)是細(xì)胞治療的時(shí)代。2013 年，細(xì)胞技術(shù)被《Science》雜志評為全球十大科技突破之首，被譽(yù)為最有希望攻克腫瘤的治療方法。

根據(jù)免疫編輯理論，腫瘤發(fā)生發(fā)展是腫瘤細(xì)胞與免疫細(xì)胞長期相互作用的動態(tài)過程。通過回輸免疫細(xì)胞，重新激活機(jī)體抗腫瘤能力的治療手段，即免疫細(xì)胞治療。

免疫細(xì)胞治療發(fā)展歷史悠久。1973 年加拿大免疫學(xué)家拉爾夫斯坦曼提出樹突狀細(xì)胞概念，啟動人類免疫系統(tǒng)新認(rèn)識，根治癌癥成為可能；2017 年，F(xiàn)DA 批準(zhǔn)兩款 CAR-T 細(xì)胞療法上市，這一里程碑事件宣告細(xì)胞治療時(shí)代的到來。

在免疫細(xì)胞治療領(lǐng)域，NK、CIK、DC-CIK、TIL、TCR-T 等細(xì)胞療法的臨床研究也正如火如荼開展。今年又一個(gè)好消息傳來！CIK 細(xì)胞療法寫入 2022 版 CSCO 肝癌指南，獲得專家一致共識！

CIK 細(xì)胞療法獲得了專家們的一致共識

CSCO 指南主要基于國內(nèi)外臨床研究成果和 CSCO 專家意見，確定推薦等級，是國內(nèi)醫(yī)生在臨床實(shí)踐中遵循和認(rèn)可的臨床治療標(biāo)準(zhǔn)和參考，意義重大。

根據(jù)《CSCO 原發(fā)性肝癌診療指南 2022 版》，CIK 細(xì)胞療法寫進(jìn)了肝切除術(shù)后輔助治療推薦方案（證據(jù)水平：2A 類）。

CIK 細(xì)胞療法寫進(jìn) CSCO 指南，這標(biāo)志著 CIK 細(xì)胞療法獲得了專家們的一致共識，可在臨床實(shí)踐中使用，用于肝切除術(shù)后輔助治療策略！對于患者而言，這無疑是一件好消息。術(shù)后聯(lián)合使用免疫細(xì)胞治療的療效顯著，獲得權(quán)威指南的認(rèn)可，患者可放心選擇該治療策略。

什么是 CIK 療法？

除了傳統(tǒng)的手術(shù)、放化療外，癌癥免疫療法已成為一種主流并徹底改變了癌癥的治療方式。除了大家非常熟悉的免疫檢查點(diǎn)抑制劑（PD-1/L1）、CAR-T 等熱門的免疫療法外，細(xì)胞因子誘導(dǎo)的殺傷（CIK）細(xì)胞療法占有特殊的位置。

CIK 細(xì)胞，即細(xì)胞因子誘導(dǎo)的殺傷細(xì)胞（Cytokine-Induced Killer，CIK），是 T 淋巴細(xì)胞的一種，是細(xì)胞因子激活的殺傷細(xì)胞，是一群異質(zhì)細(xì)胞群，屬于特異性免疫細(xì)胞（獲得性免疫細(xì)胞）。

CIK 細(xì)胞療法的主要效應(yīng)細(xì)胞為 CD3+/CD56+ 細(xì)胞，又被稱為 NK 細(xì)胞樣 T 淋巴細(xì)胞，兼具有 T 淋巴細(xì)胞強(qiáng)大的抗腫瘤活性和 NK 細(xì)胞的非 MHC 限制性殺瘤優(yōu)點(diǎn)。

迄今為止，CIK 已有超過 5000 名患有 30 多種不同腫瘤類型的患者接受了 CIK 細(xì)胞單獨(dú)或聯(lián)合支持療法的臨床試驗(yàn) 。值得一提的是，27 項(xiàng)基于 CIK 的研究報(bào)告中，中位無進(jìn)展生存期和總生存期顯著改善，而 9 項(xiàng)研究報(bào)告 5 年生存期顯著延長。

CIK 療法與其他癌癥免疫療法相比生成和培養(yǎng)更便捷，通過標(biāo)準(zhǔn)培養(yǎng)方案可輕松達(dá)到臨床相關(guān)劑量，在體外擴(kuò)增和激活后免疫細(xì)胞回輸?shù)襟w內(nèi)來消除癌細(xì)胞。同時(shí)，CIK 細(xì)胞治療在包括德國在內(nèi)的許多國家獲得許可。我們也期待 CIK 療法能早日獲批上市，進(jìn)入臨床造福更多患者。

納入指南源于出彩的臨床數(shù)據(jù)

免疫細(xì)胞治療寫入 CSCO 指南，是一項(xiàng)包含 8 項(xiàng)隨機(jī)對照研究的 Meta 分析的結(jié)果提供了支持的證據(jù)。

該研究納入 8 項(xiàng)隨機(jī)臨床試驗(yàn)，含 1038 名受試者。與對照組相比，CIK（細(xì)胞因子誘導(dǎo)的殺傷細(xì)胞）治療組可降低肝細(xì)胞癌患者 1 年、3 年復(fù)發(fā)率，提高 1-5 年總生存率，但是，未能影響 5 年復(fù)發(fā)率和 6 年總生存率。因此，細(xì)胞因子誘導(dǎo)的殺傷細(xì)胞輔助治療在提高肝細(xì)胞癌患者的早期和長期療效方面發(fā)揮了有利作用。

篇幅有限，節(jié)選 8 項(xiàng)研究中的 2 項(xiàng)具體展開講解。

夏建川教授團(tuán)隊(duì)Ⅲ期研究：手術(shù)+CIK 治療，1 年復(fù)發(fā)率顯著降低

收錄的研究之一是夏建川教授團(tuán)隊(duì)的Ⅲ期研究：關(guān)于肝癌治愈性切除手術(shù)后有或沒有輔助 CIK 細(xì)胞治療的隨機(jī)對照試驗(yàn)。共納入 200 例接受治愈性切除手術(shù)后的肝癌患者，隨機(jī)分為 CIK 組（A 組）和對照組（A 組）。CIK 組需完成 4 次 CIK 細(xì)胞回輸，其中 3 名患者在一年后接受額外的 CIK 治療；對照組則不接受 CIK 細(xì)胞輔助治療。

研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，CIK 組的中位復(fù)發(fā)時(shí)間（TTR）為 13.6 個(gè)月，而對照組為 7.8 個(gè)月，CIK 組患者的中位 TTR 改善了 74%。與對照組相比，CIK 組的 1 年復(fù)發(fā)率顯著降低！

注：每年復(fù)發(fā)率對比

CIK 組的 1 年、3 年、5 年的無病生存率（DFS）分別為 83.8%、59.9% 和 51.8%；對照組分別為 69.9%、55.9% 和 44.9%。CIK 組的 1 年、3 年、5 年的總生存率（OS）分別為 91.7%、82.2% 和 69.3%，對照組分別為 87.0%、76.3% 和 56.2%。

注：DFS與OS的對比

由此可見，治愈性切除術(shù)后接受 CIK 輔助治療可有效降低 1 年復(fù)發(fā)率，同時(shí)顯著提升患者的 DFS 和 OS！此外，3 名額外接受 CIK 治療的患者在數(shù)據(jù)截止日時(shí)，依然活著，沒有任何復(fù)發(fā)。

韓國研究：手術(shù)/射頻消融/經(jīng)皮乙醇注射+CIK 細(xì)胞，中位無復(fù)發(fā)生存期多 14 個(gè)月

而另一項(xiàng)研究是在韓國五家大學(xué)附屬醫(yī)院進(jìn)行的多中心、開放標(biāo)簽、隨機(jī)對照試驗(yàn)，共納入 226 名肝癌患者，他們此前接受了潛在的治愈性（手術(shù)切除、射頻消融或經(jīng)皮乙醇注射）治療肝癌，隨機(jī)分配，其中免疫治療組 114 名，對照組 112 名。

治療組接受 CIK 細(xì)胞治療，在 60 周內(nèi)靜脈注射 16 次（每周 4 次治療，隨后每隔一周 4 次治療，然后每 4 周 4 次治療，最后每 8 周 4 次治療）；對照組則不接受輔助治療。在數(shù)據(jù)截止時(shí)，總中位隨訪時(shí)間為 68.5 個(gè)月（近 6 年），免疫治療組為 70.5 個(gè)月，對照組為 67.0 個(gè)月。

研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，免疫治療組的中位無復(fù)發(fā)生存期（RFS）為 44.0 個(gè)月比對照組（30.0 個(gè)月）長 14.0 個(gè)月。免疫治療組的復(fù)發(fā)或死亡風(fēng)險(xiǎn)顯著降低。5 年時(shí)，免疫治療組的 RFS 率為 44.8%，對照組為 33.1%。與對照組相比，免疫治療組的全因死亡風(fēng)險(xiǎn)也較低。因此，在接受肝癌治愈性治療的患者中，輔助 CIK 細(xì)胞免疫治療可顯著改善患者 5 年的無復(fù)發(fā)生存期和總生存期。

注：RFS數(shù)據(jù)對比

從以上 2 項(xiàng)臨床研究，可見在原發(fā)性肝癌術(shù)后接受 CIK 輔助治療，能夠有效降低腫瘤的轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)，同時(shí)提升患者的無病生存期和總生存期，顯著改善了患者的生存質(zhì)量。鑒于如此出彩的研究數(shù)據(jù)，CSCO 肝癌指南寫入 CIK 細(xì)胞治療是實(shí)至名歸的！

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