近年來，細胞和基因治療顯示出巨大的輝煌，在不久的將來，批準的細胞和基因療法產(chǎn)品數(shù)量將急劇增加。2019 年初，美國食品藥品監(jiān)督管理局宣布了未來細胞治療的發(fā)展計劃。預(yù)計到 2025 年，該領(lǐng)域每年將有 10-20 種新藥獲批，包括細胞和基因治療產(chǎn)品。近日，據(jù)外媒報道，預(yù)計到 2023 年底，美國、歐洲或兩者將批準 13 種新的細胞或基因療法。

隨著 CRISPR 等基因組編輯技術(shù)的出現(xiàn)和人們對免疫學(xué)認識的加深，以及特殊生物樣品和材料的培養(yǎng)、制造、運輸、儲存和加工的優(yōu)化，細胞治療領(lǐng)域正在發(fā)生革命性的變化。

目前，CAR-T 等免疫細胞療法為一些腫瘤的治療帶來了新的選擇。然而，細胞技術(shù)的發(fā)展和不同干細胞的應(yīng)用，如脂肪干細胞、間充質(zhì)干細胞和誘導(dǎo)多能干細胞，將為神經(jīng)系統(tǒng)、肌肉骨骼和皮膚病等腫瘤以外的疾病提供更好的選擇。

細胞療法的獨特應(yīng)用和治療優(yōu)勢

細胞療法是一種以細胞為基礎(chǔ)，以活細胞為活性藥物治療疾病的治療方法。細胞療法是目前臨床上最有前途的治療方法，有可能治愈多種難治性疾病。與其他療法相比，細胞療法具有獨特的臨床應(yīng)用和治療優(yōu)勢。

首先，活細胞可以動態(tài)消除惡性腫瘤，再生組織細胞，恢復(fù)受損的組織功能，并根據(jù)自身情況增加身體抵抗疾病的能力。

其次，活細胞可以對系統(tǒng)和局部的化學(xué)、物理和生物變化做出反應(yīng)。

此外，活細胞更容易突破生物屏障，實現(xiàn)精確的分子靶向功能，準確定位細胞和組織，并與其相互作用以實現(xiàn)治療功能。

全球細胞療法的發(fā)展概況

目前，全球細胞治療市場主要由干細胞、組織特異性細胞和血細胞組成。

• 干細胞療法

  目前，批準用于臨床的干細胞療法包括造血干細胞（HSCs）、間充質(zhì)干細胞（MSC）和角膜緣干細胞（LSCs）。造血干細胞（HSC）產(chǎn)品主要被批準用于治療血液疾病。間充質(zhì)干細胞（MSCs）治療適用于多種疾病，包括心血管疾病、移植物抗宿主?。℅vHD）、退行性疾病、炎癥性腸病和其他難治性疾病。角膜緣干細胞（LSC）產(chǎn)品僅被批準用于角膜緣干細胞缺陷。

  

  ▲ 全球獲批上市的近 20 款干細胞產(chǎn)品

• 組織特異性細胞療法

  組織特異性細胞主要用于再生醫(yī)學(xué)和組織工程，如用于治療熱燒傷的自體皮膚細胞（即角質(zhì)形成細胞、成纖維細胞和黑素細胞），用于治療糖尿病下肢靜脈潰瘍和足潰瘍的雙層活細胞皮膚替代物，以及用于修復(fù)軟骨缺損的自體軟骨細胞支架。

• 血細胞療法

  包括白細胞、紅細胞和血小板。然而，目前只有 T 細胞和 DC 細胞被批準用于臨床治療。大多數(shù) T 細胞產(chǎn)物是嵌合抗原受體（CAR-T）治療惡性血液病，而 DC 細胞治療被用作癌癥疫苗。

根據(jù)近年來全球細胞治療臨床研究綜述，五年前針對間充質(zhì)干細胞的臨床試驗和研究數(shù)量排名第一。近年來，對單個 T 細胞進行測試的研究數(shù)量遠遠超過了對所有干細胞和組織特異性細胞的研究數(shù)量。這一重大轉(zhuǎn)變主要是由于 CAR-T 療法的成功臨床應(yīng)用（見下圖）。從統(tǒng)計數(shù)據(jù)來看，T 細胞主導(dǎo)了當前細胞治療的臨床研究，其次是干細胞、樹突狀細胞、自然殺傷細胞、微生物、紅細胞、單核細胞和血小板。

▲ 臨床試驗中的各種類型的細胞療法

全球 T 免疫細胞治療的發(fā)展概況

截至目前，全球市場上共有 7 種 CAR-T 免疫細胞治療產(chǎn)品。

此外，其他 T 細胞療法已被用于治療實體瘤。

ImmunCell-LC 于 2007 年獲得 KFDA 批準，是一種基于自體細胞因子誘導(dǎo)殺傷（CIK）細胞的免疫療法。主要用于腫瘤切除后的輔助治療。它可以通過去除殘留的腫瘤細胞來治療肝細胞癌、腦腫瘤和胰腺癌癥。

目前，T 淋巴細胞治療的臨床試驗如下圖所示。T 淋巴細胞是所有細胞治療試驗中研究最多的細胞類型，占所有試驗的 45%。根據(jù)它們的狀態(tài)，它們被分為轉(zhuǎn)基因（GM）和非轉(zhuǎn)基因（NGM）。轉(zhuǎn)基因（GM）細胞根據(jù)其受體類型分為嵌合抗原受體（CAR）和 T 細胞受體（TCR），而非轉(zhuǎn)基因（NGM）細胞則根據(jù)其靶標類型分為靶向腫瘤相關(guān)抗原（TAA）和病毒抗原（VST）。如果沒有明確的受體或靶標，則將其歸類為“其他”。

▲ T 細胞臨床試驗的現(xiàn)狀

如圖所示，在目前針對 T 細胞的臨床試驗中，轉(zhuǎn)基因（GM）T 細胞占 76.5%，而非轉(zhuǎn)基因（NGM）T 細胞約占 23.5%。轉(zhuǎn)基因類別試驗根據(jù)轉(zhuǎn)基因受體的類型進一步分類。其中，靶向 CAR-T 細胞治療的臨床試驗占轉(zhuǎn)基因（GM）T 細胞的 81.5%，TCR-T 細胞的 12.1%，具有不適當受體（N/A）的 T 細胞的 3.7%，其他 T 細胞受體的 2.7%，TAA 特異性 T 淋巴細胞的 23.3%，具有不當受體（N/A）的 T 細胞的 40.0%，以及其他 T 細胞靶點的 5.6%。

• CAR-T 細胞治療

  目前，絕大多數(shù)已批準的 CAR-T 療法都專注于 CD19 靶點。此外，BCMA、CD22 和 CD20 也已成為流行的靶點。

  由于缺乏明確的細胞外抗原靶點、T 細胞浸潤不足以及難以克服免疫抑制的腫瘤微環(huán)境，CAR-T 治療在實體瘤中仍然是一個巨大的挑戰(zhàn)。目前，約 24% 的臨床試驗靶點仍用于實體瘤。最常見的靶點是 GD2（神經(jīng)母細胞瘤和黑色素瘤）、HER2（轉(zhuǎn)移性乳腺癌）和 GPC3（癌癥）。

  除了研究不同的腫瘤細胞外抗原靶點外，CAR-T 細胞治療的不同給藥方法也是研究熱點。目前，CAR-T 治療的主要給藥途徑仍然是靜脈給藥，而其他給藥途徑也在研究中，如腹膜內(nèi)、腫瘤內(nèi)、肝內(nèi)動脈、胰腺內(nèi)和胸膜內(nèi)給藥。不同的給藥方法可能在預(yù)防 T 細胞衰竭、提高靶點特異性和促進組織浸潤方面具有優(yōu)勢，這可能會增加 CAR-T 目前在實體瘤治療中的應(yīng)用。

• TCR-T 細胞治療

  TCR-T 細胞療法通過與 MHC 的有效相互作用激活宿主的免疫系統(tǒng)。與 CAR-T 細胞療法只能識別腫瘤表面的特異性抗原不同，TCR-T 細胞療法可以識別細胞內(nèi)的腫瘤特異性抗原，使 TCR-T 細胞療法在腫瘤治療中更有效。NY-ESO-1 是最常見的靶抗原，在許多癌癥中表達，包括骨髓瘤、黑色素瘤等。其他腫瘤相關(guān)抗原，如 PRAME 和 MAGE 蛋白，黑色素瘤分化抗原 MART-1 和 gp100，以及最近的癌癥驅(qū)動因素，如 WT1、KRAS 和 TP53，也是流行的 TCR-T 靶點。

• 病毒特異性 T 細胞（VST-T）治療

  VST 目前正在進行治療癌癥、移植相關(guān)疾病和感染的臨床研究。VST 可以通過識別 MHC 上的病毒表位來消除病毒誘導(dǎo)的癌癥，還可以用于治療與癌癥和/或移植無關(guān)的病毒感染，如艾滋病病毒和嚴重急性呼吸綜合征冠狀病毒（SARS 冠狀病毒 2 型）。

• TAA 特異性 T 淋巴細胞治療

  目前，大約 2/3 的 TAA 特異性 T 淋巴細胞療法被設(shè)計用于治療實體瘤，一些試驗?zāi)壳疤幱谂R床試驗的第二階段。

  總之，T 淋巴細胞治療癌癥的臨床試驗?zāi)壳罢谂畈l(fā)展。T 淋巴細胞療法不同于傳統(tǒng)的治療疾病的方法，是一種有效的治療方法，已被 FDA、EMA 和世界各地的其他監(jiān)管機構(gòu)批準用于治療癌癥。

  然而，仍然存在重大挑戰(zhàn)，包括生物來源的安全性和免疫原性、生物功能的異質(zhì)性、細胞治療后生物活性的維持、最佳遞送方法的選擇，以及細胞治療劑的制造和調(diào)節(jié)方面的挑戰(zhàn)。

隨著臨床研究的進展，基于 T 免疫細胞的治療有望成為治療更多疾病的新選擇。

全球細胞治療監(jiān)管政策促進發(fā)展

從第一次干細胞移植到今天的工程細胞療法獲得批準，花了將近 50 年的時間。隨著研究和調(diào)控的逐漸發(fā)展和成熟，人們可以看到下一代基于細胞的治療可以在更短的時間內(nèi)惠及更多患者。目前，世界各地正在采取不同的措施來加快創(chuàng)新新藥的審批。

例如，美國食品藥品監(jiān)督管理局有幾種加快審批的方法，如再生醫(yī)學(xué)高級治療資格認證（RMAT）、快速通道資格認證等。美國食品藥品監(jiān)管局表示，未來將加強與產(chǎn)品開發(fā)商的溝通與合作，以最大限度地利用這些渠道。

在中國，自 2018 年 11 月以來，中國新藥臨床試驗正式從以前的審批制度轉(zhuǎn)向默示許可，從“點頭制”審批轉(zhuǎn)向“搖頭制”審批時代，這意味著中國新藥臨床實驗行政許可將進入更高效的審查模式。

在過去幾年中，美國、澳大利亞、歐盟、日本、韓國、中國和其他地區(qū)已經(jīng)批準推出新的細胞治療產(chǎn)品，包括免疫細胞治療產(chǎn)品和干細胞治療產(chǎn)品。未來，隨著監(jiān)管、審批和支付方式的逐步完善，這類產(chǎn)品的發(fā)布速度將更快，市場滲透率將更大。這意味著更多的患者將能夠使用細胞治療產(chǎn)品。

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