腦卒中：泛指急性腦血管疾病，是由于腦部血管突然破裂或因血管阻塞導致血液不能流入大腦而引起腦組織損傷的一組疾病，包括缺血性和出血性卒中。其共同特點有：急性發(fā)病，以偏癱，失語癥狀為主，病變在血管。腦卒中具有發(fā)病率高、死亡率高和致殘率高的特點。由于一直缺乏有效的治療手段，認為預防是最好的措施，其中高血壓是導致腦卒中的重要可控危險因素。
帕金森?。?/b>是一種常見的神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，老年人多見，平均發(fā)病年齡為 60 歲左右，40 歲以下起病的青年帕金森病較少見。帕金森病最主要的病理改變是中腦黑質(zhì)多巴胺（dopamine, DA）能神經(jīng)元的變性死亡，由此而引起紋狀體 DA 含量顯著性減少而致病。導致這一病理改變的確切病因仍不清楚，遺傳因素、環(huán)境因素、年齡老化、氧化應激等均可能參與 PD 多巴胺能神經(jīng)元的變性死亡過程。
阿爾茨海默?。?/b>是一種起病隱匿的進行性發(fā)展的神經(jīng)退行性疾病。臨床上以記憶障礙、失語、失用、失認、視空間技能損害、執(zhí)行功能障礙以及人格和行為改變等全面性癡呆表現(xiàn)為特征，病因迄今未明。65 歲以前發(fā)病者，稱早老性癡呆；65 歲以后發(fā)病者稱老年性癡呆。
2018 年，由北京協(xié)和醫(yī)院牽頭承擔的《神經(jīng)干細胞腦內(nèi)精準移植治療腦卒中的臨床研究》被納入了“干細胞及轉(zhuǎn)化研究”重點專項 2018 年擬立項項目，并獲得了由中央財政撥款的 1983 萬元的資助。另一項由上海交通大學承擔的《負載多種干細胞和外泌體的可注射多功能微支架構(gòu)建及其對缺血性卒中的修復研究》獲得了中藥財政撥款的 413 萬元的支持。
2020 年 2 月，用于治療缺血性腦卒中的新藥“缺血耐受人同種異體骨髓間充質(zhì)干細胞”也在國家藥品監(jiān)督管理局藥品審批中心上線了，且獲得了臨床試驗默示許可，并在首都醫(yī)科大學附屬北京天壇醫(yī)院進行臨床試驗。2020 年 5 月，上海交通大學醫(yī)學院附屬仁濟醫(yī)院啟動了“人源性神經(jīng)干細胞治療缺血性卒中的單中心隨機對照研究”。
國內(nèi)正在積極開發(fā)治療缺血性卒中的干細胞藥物。目前，處于臨床試驗階段的臨床試驗有五個，如下表：
| 序號 | 藥物名稱 | 藥物適應癥 | （擬）/開展機構(gòu) |
|---|---|---|---|
| 1 | 人腦神經(jīng)前體細胞注射液 | 缺血性腦卒中偏癱后遺癥 | 解放軍總醫(yī)院第七醫(yī)學中心 |
| 2 | 異體內(nèi)皮祖細胞（EPCs）注射液 | 大動脈粥樣硬化型急性缺血性卒中 | 首都醫(yī)科大學附屬天壇醫(yī)院 |
| 3 | 人臍帶間充質(zhì)干細胞注射液 | 急性缺血性腦卒中 | 首都醫(yī)科大學附屬天壇醫(yī)院 |
| 4 | 人臍帶間充質(zhì)干細胞注射液 | 缺血性腦卒中 | 首都醫(yī)科大學宣武醫(yī)院 |
| 5 | 缺血耐受人同種異體骨髓間充質(zhì)干細胞 | 缺血性腦卒中 | 首都醫(yī)科大學附屬天壇醫(yī)院 |
2021 年 6 月 8 日，拜耳旗下的 BlueRock Therapeutics 宣布，其針對 PD 研發(fā)的衍生自多能干細胞的多巴胺能神經(jīng)元藥物 DA01 已完成首次給藥，進入 1 期臨床安全性和耐受性研究階段。同年 7 月，該藥獲得美國 FDA 的快速通道認證。
2021 年 6 月 21日，美國休斯頓地區(qū)非營利組織希望生物科學干細胞研究基金會（HBSCRF）獲得美國 FDA 批準開展一項關(guān)于同種異體脂肪來源間充質(zhì)干細胞，多次靜脈輸注，治療 PD 的 2 期臨床試驗（NCT04928287），旨在評估該療法的有效性和安全性，以及在改善 PD 患者日常生活活動和生活質(zhì)量方面的作用。
2022 年 3 月，IMAC Holdings 宣布其同種異體臍帶來源的間充質(zhì)干細胞治療 PD 引起的運動遲緩，已啟動了 1 期臨床試驗的第三個也是最后一個隊列。IMAC 的這項 1 期臨床試驗包括 15 名患者劑量遞增的安全性和耐受性研究。
國內(nèi)也有機構(gòu)正在積極開展治療帕金森的干細胞療法臨床研究。在兩委局，干細胞臨床研究備案項目目前有 4 個，細胞來源有 3 種（分別 hESC 衍生的神經(jīng)前體細胞，胎兒神經(jīng)干細胞和羊膜上皮干細胞），如下表：
| 序號 | 研究名稱 | 細胞類別 | （擬）/開展機構(gòu) |
|---|---|---|---|
| 1 | 人胚胎干細胞來源的神經(jīng)前體細胞治療帕金森病 | 胚胎神經(jīng)干細胞 | 鄭州大學第一附屬醫(yī)院 |
| 2 | 人源神經(jīng)干細胞治療帕金森病的安全性和有效性臨床研究 | 胎兒神經(jīng)干細胞 | 北京協(xié)和醫(yī)院 |
| 3 | 人源神經(jīng)干細胞治療早發(fā)型帕金森病伴運動并發(fā)癥的安全性與初步有效性評價 | 胎兒神經(jīng)干細胞 | 上海市同濟醫(yī)院 |
| 4 | 人羊膜上皮干細胞（hAESCs）立體定向移植治療帕金森病的臨床研究 | 人羊膜上皮干細胞 | 上海市東方醫(yī)院 |
2018 年 3 月初，韓國生物技術(shù)公司 Nature Cell 宣布，該公司旗下干細胞研究機構(gòu) Biostar 在美國已經(jīng)開始開展一項名為“ASTROSTEM”的干細胞藥物的 I/II 期臨床試驗，通過靜脈注射相應干細胞 10 次（1 億細胞/次）的方式來治療阿爾茨海默病，而這也是在干細胞療法開發(fā)上的里程碑事件。
與此同時，該干細胞藥物獲批在日本福岡三一診所（TrinityClinic Fukuoka）商業(yè)化使用。同年 4 月 12 日起，該診所可開始使用干細胞藥物治療阿爾茨海默病，使之成為全球首個干細胞藥物治療阿爾茨海默病。自2008年以來，該研究團隊一直在評估其安全性，并且已經(jīng)美國的臨床試驗中得到了證實。
腦卒中：目前，腦卒中發(fā)生后在超急性期內(nèi)靜脈注射重組組織纖維蛋白溶酶原激活物和血管內(nèi)血栓清除術(shù)顯示出較好的治療效應，但極其狹窄的治療時間窗和嚴格的適應證及禁忌證限制了其在缺血性腦卒中的應用，未能及時治療的患者往往留下一定程度的功能缺陷。因此探究新的治療手段就顯得十分迫切和重要。
帕金森：目前臨床治療 PD 的主要方法為藥物和手術(shù)。藥物主要是通過提高腦內(nèi)紋狀體的 DA 水平來達到治療的作用。早期多巴胺能藥物能夠很好地控制 PD 癥狀，但隨著時間的推移，由于多巴胺能藥物出現(xiàn)的脫靶效應，使得此類藥物逐漸失去療效，同時會產(chǎn)生較多副作用，包括神經(jīng)精神癥狀和運動障礙。外科手術(shù)治療較常用的方法是深部腦刺激 ( DBS) 。兩種治療方法僅能緩解帕金森癥狀，不能替代或再生腦內(nèi)丟失的 DN。
阿爾茨海默病：阿爾茨海默病常規(guī)的治療方式包括藥物治療和心理社會治療，但藥物對晚期患者治療效果不佳，心理社會治療是對藥物治療的補充。傳統(tǒng)的藥物療法尤其是膽堿酯酶抑制劑，仍然是治療AD的一線治療方案，主要機制是維持退化的神經(jīng)元功能，對早期的患者有一定的療效。不過由于阿爾茨海默病起病隱匿，不易察覺，往往發(fā)現(xiàn)時已經(jīng)處于中晚期，因此這類患者的藥物療效并不理想。
弊端：神經(jīng)系統(tǒng)的再生修復難度較大，吃藥僅能維持、暫緩肢體障礙、意識障礙類問題，治標不治本、藥物依賴性強、手術(shù)風險性高，影響生活質(zhì)量。
神經(jīng)替代作用：MSCs 在疾病損傷區(qū)域分化為預期的細胞類型，并且與神經(jīng)回路周圍的環(huán)境融為一體，MSCs 促進微血管內(nèi)皮細胞增殖而新生血管，形成一個長期持久的功能性血管網(wǎng)絡，重建血液循環(huán)。
免疫調(diào)節(jié)： MSCs 通過減少 B 細胞產(chǎn)生抗體，減少或抑制 DC 和 T 細胞活化，調(diào)節(jié)免疫細胞功能，減少炎癥反應，從而減少神經(jīng)細胞的損傷和壞死。
歸巢性：提供存活并歸巢到損傷區(qū)域細胞源，分化為預期細胞類型，改善腦內(nèi)微環(huán)境，重建神經(jīng)功能區(qū)和傳導通路。
外泌體分泌：MSCs具有高分泌外泌體能力，分泌正常神經(jīng)元與多種細胞因子，包括堿性成纖維生長因子、腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子、神經(jīng)生長因子和血管內(nèi)皮生長因子等，外泌體具有抗神經(jīng)炎癥的能力及功能性修復和神經(jīng)血管重建能力。
對于腦卒中：間充質(zhì)干細胞不僅可以調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)，還可以通過釋放多種生物活性分子，如細胞因子、生長因子等，來改善受損腦組織的微環(huán)境。這些生物活性分子可以促進神經(jīng)發(fā)生、神經(jīng)元再生以及突觸重塑，從而促進神經(jīng)功能的恢復。此外，間充質(zhì)干細胞還可以通過抑制炎癥反應、減少細胞凋亡和自噬等方式，保護受損的神經(jīng)細胞，降低腦損傷的程度。
對于帕金森?。?/b>間充質(zhì)干細胞可以分化為多巴胺能神經(jīng)元、產(chǎn)生多種分子發(fā)揮神經(jīng)保護、血管生成、免疫調(diào)節(jié)及抗氧化應激等作用，同時還能穩(wěn)定微管組裝，改善多巴胺神經(jīng)元變性。
對于阿爾茨海默?。?/b>間充質(zhì)干細胞可以分化為神經(jīng)元、分泌神經(jīng)營養(yǎng)因子、旁分泌免疫調(diào)節(jié)因子等，起到代替受損神經(jīng)細胞、重建神經(jīng)通路、營養(yǎng)和保護膽堿能神經(jīng)元、抑制炎癥反應等作用。
天歲生物目前在研的一款 MSCs 細胞懸液，旨在用于治療腦神經(jīng)特別是老年腦神經(jīng)疾病，包括腦卒中、帕金森、阿爾茨海默癥等。使用人類臍帶、胎盤來源的間充質(zhì)細胞，這些細胞具有潛在的神經(jīng)保護和修復能力。這種治療方法旨在通過改善受損的神經(jīng)環(huán)路、刺激神經(jīng)細胞的再生，以及促進神經(jīng)保護來減輕腦神經(jīng)疾病患者的癥狀。
該藥物可具神經(jīng)干細胞分子標志和生物學特性、可生化合成多巴胺、免疫原性低，不發(fā)生免疫排斥，可以有效預防和治療帕金森病。通過培養(yǎng)獲得健康的多巴胺神經(jīng)前體細胞，然后將之植入病灶部位，以此來彌補多巴胺能神經(jīng)元的不足。這類前體細胞除了能夠分泌多巴胺這類遞質(zhì)之外，還可以進一步分泌多種蛋白及小核酸來改善 PD 病灶，為移植到腦部的細胞發(fā)揮作用提供良好的“土壤”環(huán)境。該藥物采用可靠的供體，經(jīng)分離、培養(yǎng)、傳代得到干細胞產(chǎn)品，制備過程簡單、可靠、重現(xiàn)性好。
細胞藥物正以方興未艾的勢頭撲面而來。各大藥企與生物公司也在積極推進以細胞治療為主的創(chuàng)新藥物研發(fā)，以期盡快實現(xiàn)臨床轉(zhuǎn)化與商業(yè)化。相信在不久的未來，其將在諸多未滿足臨床需求的疾病領(lǐng)域發(fā)揮越來越重要的作用。
秉承著為生物科技創(chuàng)造無限可能的美好愿景，天歲生物愿與全球醫(yī)藥研發(fā)人員共拓美好未來！
標準 專業(yè) 嚴謹 創(chuàng)新
積極促進細胞科研成果應用轉(zhuǎn)化
| 專利號 | 專利名稱 | 專利公告日期 |
|---|---|---|
| CN109825564B | 一種SLC2A1表達在制備卵母細胞受精能力檢測試劑盒上的應用 | 2022/5/27 |
| CN216270688U | 一種人白蛋白超級靈敏ELISA檢測試劑盒 | 2022/4/12 |
| CN215975791U | 一種促進干細胞分泌細胞因子的多肽用培養(yǎng)基 | 2022/3/8 |
| CN113913294A | 一種能誘導干細胞分泌細胞因子的方法及其培養(yǎng)裝置 | 2022/1/11 |
| CN210314078U | 一種微量蛋白質(zhì)提取試劑盒 | 2020/4/14 |
| CN210314207U | 一種毛囊微量DNA提取試劑盒 | 2020/4/14 |
| CN210314208U | 一種微量DNA染色體端粒絕對長度檢測試劑盒 | 2020/4/14 |
| CN210259369U | 一種囊胚細胞染色計數(shù)試劑盒 | 2020/4/7 |
| CN109355254A | 一種提取收集活細胞用的細胞緩中液及其配制方法 | 2019/2/19 |
| CN104257888B | 一種防治肥胖癥及其相關(guān)疾病的藥物及其應用 | 2018/8/31 |
| CN103550256A | 自體脂肪間充質(zhì)干細胞在制備治療關(guān)節(jié)疾病藥物的應用 | 2014/2/5 |
| CN103540564A | 自體脂肪間充質(zhì)干細胞的提取方法 | 2014/1/29 |
| CN103233071A | 一種測量端粒絕對長度的方法 | 2013/8/7 |
| …… | …… | …… |
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