1型糖尿病，舊稱胰島素依賴型糖尿病，是一種代謝紊亂綜合征，其特征是由于胰島素絕對(duì)缺乏引起的高血糖。這種疾病主要是由于通過免疫介導(dǎo)胰腺β細(xì)胞的破壞而導(dǎo)致。在一些患者中，可能沒有胰腺β細(xì)胞自身免疫性破壞的證據(jù)；這被稱為特發(fā)性 1 型糖尿病。糖尿病會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的慢性并發(fā)癥，對(duì)患者造成不可逆的多器官損害。這些并發(fā)癥包括糖尿病腎病、神經(jīng)病、視網(wǎng)膜病和心血管疾病。

基于細(xì)胞的治療可以通過提供更好的血糖控制來改善糖尿病并發(fā)癥。T1D的不同細(xì)胞治療策略包括細(xì)胞替代、細(xì)胞再生和細(xì)胞重編程。已經(jīng)過細(xì)胞治療測試的各種干細(xì)胞包括造血干細(xì)胞 (HSC)、誘導(dǎo)多能干細(xì)胞 (iPSC) 和間充質(zhì)干細(xì)胞 (MSC)。

迄今為止，MSCs是臨床試驗(yàn)中研究主要的細(xì)胞群。MSCs的治療能力基于其易于分離、分化成多種細(xì)胞類型的能力、低免疫原性、豐富的來源、最小的倫理問題，以及最值得注意的是，它們釋放的生物因子可以緩解受損組織。多項(xiàng)臨床前和臨床研究的結(jié)果表明，MSCs應(yīng)對(duì)1型糖尿病有著巨大的治療潛力。其中最常用的是骨髓 (BM) 和臍帶 (UC) 組織。

在一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn) (RCT) 中，單次移植自體 BM-MSC 在1年的隨訪中顯示出明顯但有限的β細(xì)胞功能改善，其中C肽峰值水平增加了約 5%。與單獨(dú)接受胰島素的接受者相比，MSC接受者減少了約 5%。沒有觀察到血糖控制或胰島素劑量的改善。在另一項(xiàng)RCT中，接受同種異體 UC-MSC 移植的患者的空腹 C 肽 (FCP) 水平顯著增加（1 年隨訪時(shí)增加約 50%），即使在移植后 2年也能改善血糖控制并減少胰島素劑量。盡管兩個(gè) RCT 的治療方案不同，但一個(gè)明顯的區(qū)別是 MSCs 的組織來源。

MSCs 的異質(zhì)性導(dǎo)致治療益處的變化，因此近年來引起了越來越多的關(guān)注。組織的起源是第一個(gè)確定 MSCs 功能異質(zhì)性的決定因素。來自不同組織的 MSC 在其增殖能力、血管生成潛力和免疫抑制能力方面各不相同。然而，很少有體內(nèi)研究系統(tǒng)地比較了 MSCs 對(duì)特定疾病的治療效果。目前，各種來源的 MSCs 用于臨床試驗(yàn)，其中 BM-MSCs 和 UC-MSCs 是最常用的類型。確定這兩種類型的 MSC 在治療 T1D 方面是否存在差異將為臨床轉(zhuǎn)化提供重要證據(jù)。

近日，南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院內(nèi)分泌科的研究人員，比較了UC-MSCs 和 BM-MSCs 在 T1D 小鼠模型中的治療效果和機(jī)制。隨后又對(duì)2009年3月至 2012年7月接受UC-MSC或BM-MSC移植的T1D患者進(jìn)行回顧性分析，進(jìn)一步比較其安全性和有效性。

小鼠模型  

在小鼠模型中，注射了鏈脲佐菌素。然后小鼠并用骨髓間充質(zhì)與臍帶間充質(zhì)作為對(duì)照進(jìn)行靜脈內(nèi)治療，測量血糖和血清胰島素。治療后兩周，收集胰腺組織以評(píng)估胰島炎和β細(xì)胞團(tuán)。進(jìn)行流式細(xì)胞術(shù)以評(píng)估小鼠脾臟和胰腺淋巴結(jié)中T淋巴細(xì)胞的組成。

MSC降低小鼠血糖水平

與對(duì)照組小鼠相比，BM-MSC組和UC-MSC組在輸注后4、7、11、14天血糖水平明顯低于對(duì)照組。然而，沒有觀察到兩種類型的MSC之間的血糖的顯著差異。

兩者對(duì)小鼠體重和血糖的影響

MSC在小鼠中保持β細(xì)胞功能

為了研究 BM-MSC 和 UC-MSC 輸注對(duì) β 細(xì)胞功能的影響，在 MSC 移植后 14 天對(duì)胰島進(jìn)行免疫組織化學(xué)分析，并測量血清胰島素水平。BM-MSC組和UC-MSC組的胰島素陽性區(qū)域百分比顯著高于對(duì)照組。三組治療后血清胰島素水平均有下降趨勢。在輸血后7天和14天，BM-MSC組和UC-MSC組的血清胰島素絕對(duì)水平略高于對(duì)照組，但差異不顯著。

兩者對(duì)β細(xì)胞質(zhì)量和胰島素產(chǎn)生的影響

MSC對(duì)小鼠的免疫調(diào)節(jié)作用

T1D 是由免疫細(xì)胞（主要是自身反應(yīng)性 T 細(xì)胞）浸潤到胰島和自身免疫介導(dǎo)的β細(xì)胞破壞而引起的。在對(duì)照組小鼠中，只有 8.7% 的沒有發(fā)生胰島炎，超過 50% 的胰島表現(xiàn)出嚴(yán)重的胰島炎（> 50% 浸潤）或白細(xì)胞完全浸潤。BM-MSC組的胰島炎評(píng)分略低于UC-MSC組（1.0±0.1vs1.4±0.2，P>0.05）。然而，在上述兩組之間的比較中沒有觀察到顯著差異，表明BM-MSCs和UC-MSCs具有相當(dāng)?shù)臏p少NOD小鼠胰島炎的能力。

BM-MSCs或UC-MSCs輸注對(duì)NOD小鼠胰島炎的影響

小鼠模型研究總結(jié)：在NOD小鼠中，UC-MSC和BM-MSC移植在降低血糖水平和保護(hù)β細(xì)胞方面表現(xiàn)出相似的效果。檢查胰島自身免疫的調(diào)節(jié)，UC-MSCs和BM-MSCs在胰島炎減弱、T輔助17細(xì)胞減少或調(diào)節(jié)性T細(xì)胞增加方面未觀察到顯著差異。

  人體研究  

2009年3月至2012年7月南京鼓樓醫(yī)院共接受MSC移植14例T1D患者；4名患者接受BM-MSC輸血，10名患者接受UC-MSC輸血。此外，14名單獨(dú)接受常規(guī)胰島素治療的患者作為對(duì)照組。所有參與者的平均年齡為18.3±9.3歲，從診斷出T1D到參加本研究的時(shí)間范圍為0至12個(gè)月。在1年的隨訪期間，任何參與者均未觀察到不良事件。

1年隨訪結(jié)束時(shí)，MSC治療組4例受者維持臨床緩解（4/14，28.6%），而對(duì)照組無1例獲得臨床緩解（P=0.098）。MSC治療組的HbA1c水平顯著降低，而對(duì)照組則略有增加（P=0.040）。此外，MSC治療組的每日胰島素劑量顯著低于對(duì)照組（P=0.027）。

在1年的隨訪期間，對(duì)照組所有患者的C肽水平均下降，而MSC治療組中的4名患者FCP或PCP水平升高。移植后1年的FCP平均水平在對(duì)照組中下降了基線水平的61.2%，而接受MSCs治療的患者的基線水平僅下降了36.1%。

此外，PCP的平均水平在對(duì)照組中下降了50.4%，在MSC治療組中下降了40.4%。盡管與對(duì)照組相比，MSC治療組的FCP和PCP水平降低，但未觀察到顯著差異。

1年隨訪時(shí)T1D患者HbA1c、外源性胰島素劑量和C肽的變化

臨床人體研究總結(jié)：在T1D患者中，與常規(guī)胰島素治療相比，MSC移植顯著降低了血紅蛋白A1c (HbA1c) 水平并減少了胰島素劑量。然而，UC-MSCs和BM-MSCs的治療效果相當(dāng)，并且它們對(duì)患者的內(nèi)源性β細(xì)胞功能也有相似的影響。

  相關(guān)結(jié)論  

本研究評(píng)估并直接比較了UC-MSCs和BM-MSCs在NOD小鼠和T1D患者中的治療潛力。來自兩種組織來源的MSC顯著改善了血糖控制，并可能有助于保持β細(xì)胞功能。此外，UC-MSCs治療T1D的療效不遜于BM-MSCs。

臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞和骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞在改善1型糖尿病血糖控制和保持β細(xì)胞功能方面表現(xiàn)出相當(dāng)?shù)闹委熜Ч?。考慮到它們的豐富性和更高的細(xì)胞產(chǎn)量，臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞在臨床應(yīng)用中似乎比骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞更有希望。

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