干細(xì)胞是一類具有不同分化潛能，并且能自我更新的細(xì)胞，經(jīng)體外生產(chǎn)、制備等操作后，輸入（或植入）人體能夠用于疾病治療。

目前國內(nèi)外已開展了多項(xiàng)干細(xì)胞臨床應(yīng)用研究，涉及多種疾病類型，主要包括骨關(guān)節(jié)疾病、肝硬化、移植物宿主排斥反應(yīng)（GVHD）、脊髓損傷及退行性神經(jīng)系統(tǒng)疾病和糖尿病等。

作為一種新型的生物治療產(chǎn)品，干細(xì)胞制劑必須保證質(zhì)量可控性以及治療的安全性和有效性。那么一份優(yōu)質(zhì)的干細(xì)胞產(chǎn)品背后，又有哪些評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)呢？

國家衛(wèi)生計(jì)生委辦公廳、國家食品藥品監(jiān)管總局辦公廳在 2015 年發(fā)布了《干細(xì)胞制劑質(zhì)量控制及臨床前研究指導(dǎo)原則（試行）》，其中就提到不少影響細(xì)胞質(zhì)量的因素可供我們參考，包括細(xì)胞來源、細(xì)胞活性、細(xì)胞活率。

01 細(xì)胞來源

想要獲得高質(zhì)量的干細(xì)胞，細(xì)胞來源的重要性不言而喻。無論你是選擇了自體回輸還是異體回輸，細(xì)胞供者本身的年齡及身體狀況都會(huì)對(duì)細(xì)胞質(zhì)量產(chǎn)生影響。

2019 年，英國利茲大學(xué)的科研團(tuán)隊(duì)就采集了 67 名健康供體（19-89 歲）的骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞，通過體外培養(yǎng)的方式證實(shí)了：年輕人的干細(xì)胞數(shù)量和增殖能力顯著高于老年人。

注：培養(yǎng)基中培養(yǎng) 14 天后，年輕組（19-40），中年齡組（41-60）和老年組（61-89）的干細(xì)胞計(jì)數(shù)對(duì)比

所以單從年齡這個(gè)因素考慮，有零歲細(xì)胞之稱的臍帶/胎盤間充質(zhì)干細(xì)胞應(yīng)該是最優(yōu)解，年輕人的骨髓、脂肪、牙髓等來源的間充質(zhì)干細(xì)胞次之，年紀(jì)太大的患者，除非自己在年輕的時(shí)候儲(chǔ)存自身健康有活力的干細(xì)胞，否則不建議直接使用自體干細(xì)胞治療。

注：年輕態(tài)的干細(xì)胞胞體飽滿、呈明顯的梭形；衰老的干細(xì)胞胞體寬大扁平

供者本身的身體狀況也對(duì)干細(xì)胞有一定影響。

首先供體必須經(jīng)過檢驗(yàn)篩查證明無人源特定病毒（包括 HIV、HBV、HCV、HTLV、EBV、CMV 等）的感染，無梅毒螺旋體感染。其次除了病毒感染，許多疾病也會(huì)影響自體間充質(zhì)干細(xì)胞的功能及效果，如遺傳性疾病、自身免疫性疾病和部分慢性疾病等。

以常見的糖尿病為例，2021 年 9 月刊登在《STEM CELLS TRANSLATIONAL MEDICINE（干細(xì)胞轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)）》上的一項(xiàng)研究證實(shí)：長期患有 2 型糖尿病會(huì)降低干細(xì)胞的增殖能力、免疫抑制潛力及存活率。

注：健康組（第 1 組）和 2 型糖尿病患者的自體骨髓來源間充質(zhì)干細(xì)胞（BM-MSCs）的表征對(duì)比（糖尿病持續(xù)時(shí)間：第 2 組：<5 年，組 3：5-10 年，第 4 組：>10 年）

盡管干細(xì)胞治療 2 型糖尿病的具有潛在治療效果，但一些患者使用自體干細(xì)胞進(jìn)行治療卻得到矛盾的結(jié)果，這是由于疾病影響了患者自體干細(xì)胞的分子和細(xì)胞特征，特別是代謝活動(dòng)和線粒體 DNA 的改變。

因此，當(dāng)你患有糖尿病超過 10 年時(shí)，采用自體干細(xì)胞進(jìn)行治療就不是一個(gè)明智的選擇。

02 細(xì)胞活性

人體會(huì)衰老，人體內(nèi)廣泛存在的 MSC 也會(huì)衰老（大自然的規(guī)律），體外培養(yǎng)的 MSC 同樣會(huì)衰老（復(fù)制性衰老）。

剛從臍帶、胎盤等組織提取出來的干細(xì)胞是原始 P0 代，傳一代是 P1 代干細(xì)胞，以此類推。在此過程中，干細(xì)胞的生物學(xué)效力和增殖特性，會(huì)隨著傳代次數(shù)的增加逐漸下降。

例如，下圖為越南某實(shí)驗(yàn)室分離培養(yǎng)的人脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞，培養(yǎng)至 P10 代時(shí)，干細(xì)胞出現(xiàn)典型的衰老特征，胞體直徑增大、寬大扁平，失去了典型的成纖維細(xì)胞樣的梭形，朝著“煎蛋”形態(tài)發(fā)展且局部排列紊亂。

注：從 P10 代開始有明顯的衰老

雖然間充質(zhì)干細(xì)胞理論上可以長期傳代培養(yǎng)，但衰老干細(xì)胞的免疫抑制功能會(huì)出現(xiàn)明顯的下降，因此在臨床應(yīng)用中不建議選擇代次較高的干細(xì)胞批次。

可能有人會(huì)問，按照這個(gè)邏輯，剛從組織中分離出來的 P0 代干細(xì)胞不就是活性最高的嗎？為什么不直接用呢？

雖然 P0 代干細(xì)胞確實(shí)活性很高，但我們需要綜合考慮細(xì)胞的劑量與安全性。如果沒經(jīng)過足夠的體外培養(yǎng)、擴(kuò)增，可能導(dǎo)致細(xì)胞總數(shù)量不夠，達(dá)不到使用標(biāo)準(zhǔn)。

此外，傳代培養(yǎng)的過程還是一個(gè)純化間充質(zhì)干細(xì)胞的過程。剛從組織中被新鮮提取出的 P0 代干細(xì)胞還來不及檢測(cè)各種污染物的存在情況，也沒有進(jìn)行進(jìn)一步的凈化，有可能存在某些細(xì)菌、病毒、微生物等，缺乏安全保障。

目前學(xué)界普遍公認(rèn)，P3-P7 代次的干細(xì)胞，遺傳特性基本穩(wěn)定，生物學(xué)特性雖然有一定的差異，但差異不大，也可以認(rèn)為基本穩(wěn)定。所以要同時(shí)兼具數(shù)量、安全及干細(xì)胞活性，P3-P7 代次的干細(xì)胞是最佳的選擇。

03 細(xì)胞活率

我們都知道，當(dāng)干細(xì)胞回輸?shù)襟w內(nèi)，只有活著的干細(xì)胞能真正起到修復(fù)或治療的作用，失活細(xì)胞不僅有礙有效性，還可能會(huì)引發(fā)機(jī)體毒性反應(yīng)。

所以細(xì)胞活率不但關(guān)乎細(xì)胞質(zhì)量，更涉及人體自身的安全。也正因如此，國內(nèi)監(jiān)管對(duì)于干細(xì)胞產(chǎn)品活率要求較高，通常要 ≥90%。

除了干細(xì)胞本身的活性外，存儲(chǔ)、運(yùn)輸條件也會(huì)影響細(xì)胞活率。如果存儲(chǔ)或運(yùn)輸條件不合格，則可能導(dǎo)致細(xì)胞死亡、細(xì)胞膜破裂及內(nèi)容物釋放等，不但起不到治療效果，反而會(huì)導(dǎo)致不良事件的發(fā)生。

另外如果細(xì)胞的移植方式也對(duì)細(xì)胞活率有一定影響，例如輸注/移植速度過慢，耗時(shí)過長，則有可能出現(xiàn)細(xì)胞死亡，增加不良事件發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。

由于干細(xì)胞技術(shù)具有多樣性、復(fù)雜性和特殊性，因此為了確保干細(xì)胞制劑臨床應(yīng)用的安全性和有效性。依照《干細(xì)胞臨床研究管理辦法》、《干細(xì)胞制劑質(zhì)量控制及臨床前研究指導(dǎo)原則》、國家衛(wèi)健委和國家藥監(jiān)局監(jiān)管要求，開展臨床研究的干細(xì)胞產(chǎn)品應(yīng)取得第三方檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)出具的質(zhì)量檢測(cè)報(bào)告。

中國食品藥品檢定研究院（簡(jiǎn)稱“中檢院”），是國家檢驗(yàn)藥品生物制品質(zhì)量的法定機(jī)構(gòu)和最高技術(shù)仲裁機(jī)構(gòu)，也是最權(quán)威的第三方干細(xì)胞質(zhì)量復(fù)核檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)。

取得中檢院的細(xì)胞質(zhì)量檢驗(yàn)報(bào)告，標(biāo)志著該企業(yè)從細(xì)胞制劑的生產(chǎn)工藝到質(zhì)量控制體系，均符合藥品申報(bào)的前提，具備生產(chǎn)臨床級(jí)干細(xì)胞制劑的能力。

總而言之，干細(xì)胞技術(shù)作為一門前沿新興技術(shù)，必須要用更全面、理智的視角去對(duì)待，嚴(yán)格遵守干細(xì)胞臨床應(yīng)用的相關(guān)指導(dǎo)原則和標(biāo)準(zhǔn)，才能從中獲得想要的結(jié)果。

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