患者家屬自述：“我父親癌癥晚期，一線治療已經(jīng)耐藥了，沒有基因突變。醫(yī)生推薦最新的 PD-1 抑制劑免疫療法，聽說效果很好，但現(xiàn)在使用是否為時過早？有人建議嘗試其它治療方法，如果都無效，再改用免疫療法。”

我們經(jīng)?？吹筋愃频膯栴}：免疫療法應(yīng)該盡早使用還是作為最后手段？這個問題過去很難回答，但隨著我們追蹤患者的時間越來越長、數(shù)據(jù)越來越多，答案現(xiàn)在非常清楚：“如果條件允許，免疫療法不應(yīng)該留到最后，最好盡早使用！”

01 為什么免疫治療越早越好？

免疫療法的原理決定了免疫療法治療越早越好！

傳統(tǒng)的治療方法通常直接靶向癌細(xì)胞，如原發(fā)病灶的手術(shù)切除、放化療對癌癥細(xì)胞的直接殺傷、阻斷癌細(xì)胞基因突變途徑的靶向藥物等。然而，免疫療法與它們不同，免疫療法通過解除免疫細(xì)胞的抑制或激活免疫細(xì)胞本身來間接殺死癌細(xì)胞。

免疫療法具有“長效性”，專業(yè)術(shù)語叫“生存拖尾效應(yīng)”，這意味著免疫療法一旦生效，就會持續(xù)生效，使患者獲得長期的生存效益，并且與免疫療法能夠存活的年數(shù)密切相關(guān)。

產(chǎn)生這種效果的主要原因是免疫細(xì)胞的“記憶功能”。特別是免疫 T 細(xì)胞，這種細(xì)胞在發(fā)揮作用后，一部分會發(fā)育為記憶性 T 細(xì)胞，當(dāng)腫瘤再次遇到記憶 T 細(xì)胞時，它們表現(xiàn)出強(qiáng)大而有效的免疫反應(yīng)，并可以在免疫監(jiān)測和殺死靶細(xì)胞方面發(fā)揮作用。帕博利珠單抗晚期黑色素瘤的長期治療方案充分證明了這種“長效性”，并在其他多項試驗中繼續(xù)發(fā)揮作用。

因此，不管是短期殺死癌細(xì)胞，還是長期控制腫瘤復(fù)發(fā)，有效免疫治療的必要條件都是健康的免疫系統(tǒng)。

什么時候免疫系統(tǒng)比較健康呢？當(dāng)然是越早越健康。

發(fā)表在國際期刊《Front Immunol》上的一篇綜述表明，術(shù)后應(yīng)激反應(yīng)會損害免疫系統(tǒng)的功能；放療和化療的使用對免疫系統(tǒng)也有抑制作用，降低免疫細(xì)胞的數(shù)量和腫瘤殺傷活性，這也是患者在接受常規(guī)治療后經(jīng)常變得虛弱的原因；此外，腫瘤患者心理負(fù)擔(dān)重，容易抑郁，也會導(dǎo)致免疫細(xì)胞功能減弱。

注：手術(shù)、放化療、抑郁都是導(dǎo)致免疫功能障礙的因素

許多患者在接受多次常規(guī)治療后，免疫細(xì)胞狀態(tài)已經(jīng)很差，很難通過免疫療法重新激活，導(dǎo)致效果不佳。

02 先用免疫治療患者總生存期更長

面對癌癥，很多患者仍然是在束手無策之下才會選擇免疫治療。在手術(shù)、化療和靶向藥物之前應(yīng)用免疫療法真的會更好嗎？答案是肯定的。

發(fā)表在 JAMA ONC 雜志上的一篇經(jīng)典文獻(xiàn)對參與 25 項臨床試驗大數(shù)據(jù)提供了確鑿證據(jù)，這些試驗涉及 2 萬多名非小細(xì)胞肺癌患者。

注：免疫治療與靶向治療不同順序用藥后療效的對比

（左為免疫治療，右為靶向治療）

從圖中可以看出，兩個靶向治療組的生存曲線非常相似，表明首先或之后使用靶向藥物對生存的影響相似，但免疫藥物完全不同。正如你所看到的，免疫治療試驗組（先使用免疫藥物，失敗后再使用其他藥物）的總生存時間明顯高于對照組（先用其它藥，失敗后再用免疫藥），患者的總體死亡風(fēng)險降低了 30% 以上。這證明免疫藥物和靶向藥物是非常不同的，先用還是后用的有效性存在差異。早期使用免疫藥物更有利于生存。

許多臨床試驗發(fā)現(xiàn)，健康患者使用免疫藥物更有效。例如，2016 年，在世界肺癌大會上宣布的 O 藥物臨床試驗（代號 CheckMate153）結(jié)果顯示，PS 0 或 PS 1 患者從免疫療法中獲益要比 PS 2 患者好得多。（ECOG PS，ECOG 身體狀況評分標(biāo)準(zhǔn)，評分越低，身體狀況越好。）

注：身體狀況不同，免疫治療效果也不同

一般來說，患者的身體狀況在后期會惡化，尤其是在使用化療和其他藥物時。三線治療的患者通常比一線或二線治療的情況更糟。這些數(shù)據(jù)也支持盡早使用免疫藥物，不要等到最后，身體差到不行再想起死回生。此外，一些患者最終可能沒有機(jī)會嘗試其他藥物，這對快速發(fā)展的癌癥類型尤為重要。比如統(tǒng)計顯示，中國患者中 75%的 中晚期肺鱗癌會接受正規(guī)一線治療，但只有 28% 患者能用到二線治療，而有機(jī)會接受三線治療的則不到 5%。

03 免疫細(xì)胞與常規(guī)手段聯(lián)用，1+1>2

什么是免疫治療？

我們身體中的許多正常細(xì)胞都有突變的可能性，這意味著它們可能成為癌細(xì)胞。但我們大多數(shù)人不會產(chǎn)生癌細(xì)胞，因為我們每個人都有強(qiáng)大的免疫系統(tǒng)，可以監(jiān)測腫瘤并及時發(fā)現(xiàn)和消除病變的癌細(xì)胞。

然而，有些人的免疫系統(tǒng)存在先天缺陷，導(dǎo)致免疫力相對較低。此時，狡猾的腫瘤細(xì)胞會利用免疫系統(tǒng)中的漏洞，并隨著時間的推移逐漸發(fā)育和生長。當(dāng)這些腫瘤細(xì)胞生長成更大的腫瘤組織時，它們會對免疫系統(tǒng)產(chǎn)生強(qiáng)大的抑制物質(zhì)，如腫瘤標(biāo)志物，進(jìn)一步降低免疫功能，使腫瘤繼續(xù)發(fā)展和生長。

一旦腫瘤形成，患者的免疫系統(tǒng)和抗腫瘤能力就會下降，而免疫療法就是幫助患者找到方法堵住自己的免疫漏洞，從而阻斷腫瘤。這是免疫療法的基本概念。

免疫治療的方法有哪些？

細(xì)胞因子藥物：

細(xì)胞因子是免疫細(xì)胞激活后產(chǎn)生的一些有效成分。這些成分可以激活免疫系統(tǒng)中的免疫細(xì)胞，例如我們在臨床實踐中使用的白細(xì)胞介素-2、γ-干擾素和胸腺肽屬于這類物質(zhì)——通過制藥工藝純化制造出成品供癌癥患者使用。然而，這些細(xì)胞因子藥物半衰期短，尚未形成治療腫瘤的主力軍。

抗體藥物：

第二種免疫治療方法是抗體藥物。有許多類型的抗體藥物用于治療腫瘤，如治療B細(xì)胞淋巴瘤的美羅華，治療結(jié)腸癌的貝伐單抗……它們是通過識別腫瘤上相對特異標(biāo)志，進(jìn)而激活免疫系統(tǒng)中的殺傷性細(xì)胞或補(bǔ)體把腫瘤直接消滅。這就是絕大多數(shù)抗體藥物治療腫瘤的原理。

最近最受歡迎的抗腫瘤明星藥物 PD-1 抗體也屬于抗體藥物的范疇。PD-1 抗體和其他抗體藥物的作用機(jī)制完全不同。狡猾的腫瘤可以通過產(chǎn)生一些抑制物質(zhì)來麻痹免疫系統(tǒng)，有些腫瘤甚至有特殊的武器。它的細(xì)胞膜上有一種名為 PDL-1 的分子，可以抵抗免疫細(xì)胞。腫瘤通過 PDL-1 逐漸誘導(dǎo)殺傷細(xì)胞上一種名為 PD-1 的分子的表達(dá)。一旦結(jié)合，它就會激活免疫細(xì)胞的自殺機(jī)制，導(dǎo)致它們失去攻擊腫瘤的能力。這就像汽車上的剎車，簡單地說，這意味著腫瘤細(xì)胞使用 PDL-1 對 PD-1 施加剎車。

因此，科學(xué)家發(fā)明的 PD-1 抗體與免疫細(xì)胞的 PD-1 結(jié)合，相當(dāng)于松開了剎車。此時，殺傷淋巴細(xì)胞將重新獲得殺傷腫瘤的能力，這是 PD-1 治療腫瘤機(jī)制的顯著差異。

大多數(shù)免疫療法的臨床副作用相對較小，但 PD-1 相對獨(dú)特，因為它將 PD-1 抗體注射到身體激活的殺傷性免疫細(xì)胞中，使其可控性相對較弱。因此，一旦 PD-1 治療有效，患者的免疫系統(tǒng)就會被激活并釋放大量細(xì)胞因子，從而引發(fā)“細(xì)胞因子風(fēng)暴”。所謂的細(xì)胞因子風(fēng)暴實際上是一種嚴(yán)重的免疫或炎癥反應(yīng)。

免疫系統(tǒng)被過度激活，導(dǎo)致免疫細(xì)胞和癌細(xì)胞之間發(fā)生強(qiáng)烈火災(zāi)。細(xì)胞因子是免疫細(xì)胞發(fā)射的子彈之一，最初控制在一定范圍內(nèi)，并在不傷害平民的情況下巧合地殺死癌細(xì)胞。然而，如果戰(zhàn)斗過于激烈，火焰熊熊，流彈橫飛，就有可能燒毀房屋，殺死無辜的難民，甚至傷害自己的友軍。這就是細(xì)胞因子風(fēng)暴，其中最重要的細(xì)胞因子是白介素-6、白介素-8、白介素-10、白介素-1 和干擾素α 等。因此，在使用 PD-1 的過程中，我們需要找到控制免疫激活引起的“細(xì)胞因子風(fēng)暴”的方法。當(dāng)然，接受 PD-1 抑制劑治療的患者經(jīng)歷細(xì)胞因子風(fēng)暴的情況相對罕見。

細(xì)胞治療：

免疫治療第三類就是細(xì)胞治療。利用患者血液提取免疫細(xì)胞，在體外增殖，特異性培養(yǎng)，然后將其回輸?shù)饺梭w，以達(dá)到殺死腫瘤細(xì)胞的目的。

我們體內(nèi)有許多抗腫瘤細(xì)胞成分，增加它們的數(shù)量也可以增強(qiáng)身體的抗腫瘤效果。同樣，免疫細(xì)胞治療對患者的身體狀況也有基本要求，這與培養(yǎng)細(xì)胞的最終數(shù)量和活性有關(guān)。

特異性細(xì)胞療法，如 CAR-T、CAR-NK、TCR-T、TIL 等，目前大多處于安全性和有效性的初步研究中；廣譜性細(xì)胞療法，如 NK、CIK 和 DC-CIK，已經(jīng)研究了近三十年，有相對充分和徹底的實驗數(shù)據(jù)。NK、CIK、DC-CIK 細(xì)胞治療結(jié)合常規(guī)治療，可有效降低常規(guī)治療的副作用，促進(jìn)免疫細(xì)胞輸注，快速恢復(fù)免疫功能，有效清除殘留腫瘤細(xì)胞，延長患者生存期，達(dá)到 1+1>2 的效果！

在過去的兩年里，有一種非常流行的細(xì)胞治療方法，叫做 CAR-T 技術(shù)，它是一種人工制造的殺傷細(xì)胞。我們知道，在殺死細(xì)胞時，它們需要能夠找到腫瘤的靶點(diǎn)，但在人類免疫系統(tǒng)中，能夠準(zhǔn)確識別腫瘤的靶細(xì)胞仍然非常少。因此，科學(xué)家們正在考慮有沒有可能為這些殺傷細(xì)胞配備一雙眼睛、裝上一根天線，以更準(zhǔn)確地識別腫瘤細(xì)胞，從而提高殺傷的準(zhǔn)確性和效率。因此，科學(xué)家們將能夠識別 B 細(xì)胞的抗體或 TCR 基因蛋白裝載到殺傷細(xì)胞中，以治療難治性淋巴瘤，并通過臨床試驗取得了巨大成功。因此，CAR-T 技術(shù)已經(jīng)成為細(xì)胞治療的一個非常重要的分支。

發(fā)表在《Oncotarget》上的一項薈萃分析研究總結(jié)了中國人群中 29 項 CIK/DC-CIK 細(xì)胞治療臨床研究的結(jié)果。DC-CIK 免疫療法用于 20 項試驗，其余 9 項試驗使用 CIK 細(xì)胞，共納入 2610 例結(jié)直腸癌患者，1300 例接受 CIK/DC-CIK 聯(lián)合一線化療，1310 例患者接受單純化療。

在 29 項研究中，接受聯(lián)合治療的患者（聯(lián)合組）的總生存率（OS）和無病生存率（DFS）高于單獨(dú)接受化療的患者（單獨(dú)化療組）。聯(lián)合組患者的完全緩解率（CR）、部分緩解率（PR）、總緩解率（ORR）和疾病控制率（DCR）顯著升高，而疾病進(jìn)展率顯著降低。在 CIK/DC-CIK 處理后，CD3+、CD3-CD56+、CD3+CD56+ 和 CD16+CD56+ 細(xì)胞的百分比和 CD4+/CD8+ 比值顯著增加，有助于提高患者的抗腫瘤能力。

大數(shù)據(jù)顯示，將一線化療與免疫細(xì)胞相結(jié)合，可以有效增強(qiáng)患者的抗腫瘤能力，提高患者的生活質(zhì)量，顯著提高病情緩解率和疾病控制率，具有良好的治療效果。

細(xì)胞采集和回輸?shù)臅r間越早，自體免疫細(xì)胞的活性就越強(qiáng)，聯(lián)合使用效果最好。我們中國人勤儉節(jié)約，把好事存到最后的習(xí)慣性思維未必是正確的選擇。請相信科學(xué)，相信統(tǒng)計，積極預(yù)防和抗擊癌癥，不要錯過治療的最佳時機(jī)！

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