根據(jù)國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心的數(shù)據(jù)，截至目前，中國已有 36 種間充質(zhì)干細(xì)胞新藥 IND 獲批，涉及的適應(yīng)癥包括膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎、糖尿病足潰瘍、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、缺血性中風(fēng)、難治性移植物抗宿主病、特發(fā)性肺纖維化、銀屑病、肝衰竭，嚴(yán)重狼瘡性腎炎等。

間充質(zhì)干細(xì)胞作為再生醫(yī)學(xué)中重要的成體干細(xì)胞，具有自我更新、分泌營養(yǎng)物質(zhì)和誘導(dǎo)間充質(zhì)細(xì)胞譜系等再生特性，還可以調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)，增強組織修復(fù)。因此，它在細(xì)胞治療中具有廣闊的應(yīng)用前景。

近年來，間充質(zhì)干細(xì)胞治療在世界范圍內(nèi)發(fā)展迅速。基于已發(fā)表的新綜述，分析過去三十年來使用間充質(zhì)干細(xì)胞的臨床試驗，并對涉及這種有前途的細(xì)胞類型的臨床試驗的發(fā)展現(xiàn)狀進(jìn)行了全面概述。

一、間充質(zhì)干細(xì)胞臨床試驗的 30 年發(fā)展

根據(jù)對美國臨床試驗的分析，使用間充質(zhì)干細(xì)胞的細(xì)胞療法在過去十年中發(fā)展迅速，尤其是在過去五年中，基于間充質(zhì)細(xì)胞的臨床試驗數(shù)量翻了一番。截至目前，已有 1520 項基于間充質(zhì)干細(xì)胞的臨床試驗在 ClinicalTrials.gov 數(shù)據(jù)庫中注冊為已完成或正在進(jìn)行。自 1995 年第一份報告以來，注冊的臨床試驗顯著增加。

在最初的 10 年里（從 1995 年到 2005 年），只有 9 項注冊的臨床試驗。從 2006 年到 2015 年，全球臨床試驗增加了 500 項，2016 年到 2022 年間報告的新項目數(shù)量幾乎相同。其中，自 2021 以來，已有 53 項試驗注冊，2022 年有 2 項試驗注冊。值得一提的是，2020 年臨床試驗迅速增加，而通過更準(zhǔn)確的分析可知，大多數(shù)基于間充質(zhì)干細(xì)胞（n=65）的臨床試驗已注冊用于治療新冠病毒。

左圖：從 1995 年首次使用到 2020 年，一個線性圖每年在 ClinicalTrials.gov 上注冊基于間充質(zhì)干細(xì)胞的臨床試驗

右圖：基于使用的主要來源的臨床試驗數(shù)量的餅圖

二、間充質(zhì)干細(xì)胞臨床試驗的全球分布

關(guān)于使用 MSC 的臨床試驗的全球分布，294 項試驗在中國進(jìn)行，216 項在美國，78 項在韓國，70 項在西班牙，39 項在伊朗，29 項在法國，21 項在印度尼西亞，20 項在約旦，還有一些試驗在其他國家的臨床試驗數(shù)據(jù)庫中注冊。

其中許多臨床試驗是在不同國家的不同中心之間進(jìn)行的，強調(diào)了國際合作和包容性對更廣泛的不同人群的重要性。在專注于干預(yù)研究時，中國注冊了 289 個研究小組，其次是美國（192 個）、韓國（70 個）、西班牙（69 個）、伊朗（39 個）和其他國家。在這項觀察性研究中，11 人來自美國，8 人來自韓國，5 人來自中國，3 人來自意大利，2 人來自德國，1 人來自白俄羅斯、加拿大、哥倫比亞、埃及、法國、西班牙、土耳其和泰國。

三、全球間充質(zhì)干細(xì)胞臨床試驗狀態(tài)分布

在所有注冊的臨床試驗中，28 項注冊為早期 I 期，250 項注冊為 I 期，341 項注冊為 I/II 期，183 項注冊為 II 期，255 項注冊為 II/III 期，31 項注冊為 III 期，4 項注冊為 IV 期臨床試驗。

在 31 項臨床試驗的第三階段，在歐洲和以色列的近 50 家醫(yī)院進(jìn)行了一項雙盲研究（NCT01541579）。本研究調(diào)查了 212 名接受異基因脂肪干細(xì)胞（Cx601）治療的克羅恩病和肛周瘺患者。一年后，隨訪研究表明，與安慰劑相比，Cx601 是安全有效的。這項臨床試驗的結(jié)果于 2018 年公布。在治療后的幾年里，還需要更多的臨床后研究和觀察。

另一項關(guān)于使用來自沃頓果凍的間充質(zhì)干細(xì)胞治療視網(wǎng)膜色素變性的研究，臨床研究編號NCT04224207。經(jīng)過一年的治療。這項研究證實了沃頓果凍 MSCs 移植在減緩或預(yù)防疾病進(jìn)展方面是安全有效的。

關(guān)于臨床試驗的現(xiàn)狀，在 259 項未知研究和 204 項招募后，完成了 300 多項臨床試驗。相當(dāng)多的研究已經(jīng)終止（29 項）或暫停（14 項），但這些決定的原因尚未解釋。在所有這些注冊的臨床試驗中，共招募了 55733 名參與者，其中 18215 人來自中國進(jìn)行的臨床試驗，其次是美國（15411 人）、韓國（2518 人）、西班牙（2348 人）和其他國家。

左圖：根據(jù)研究階段的臨床試驗餅圖分布

右圖：根據(jù)研究狀況進(jìn)行的臨床試驗

各國 MSC 臨床試驗注冊參與者人數(shù)概述

四、間充質(zhì)干細(xì)胞臨床試驗的給藥途徑分析

間充質(zhì)干細(xì)胞的臨床試驗中使用了幾種藥物遞送途徑。靜脈注射、皮下注射和腹膜內(nèi)注射是適用于全身性疾病的全身途徑。其他遞送方法是針對更具體的疾病條件量身定制的。例如，表面給藥主要用于風(fēng)險最低的皮膚科，心內(nèi)注射主要用于心血管疾病，關(guān)節(jié)內(nèi)注射可能用于膝關(guān)節(jié)損傷和骨關(guān)節(jié)炎。其中，數(shù)百項臨床試驗使用靜脈輸液輸送。

劑量、給藥頻率、間隔時間和懸浮液是間充質(zhì)干細(xì)胞給藥的重要參數(shù)。許多臨床試驗中報告的劑量因注射途徑而異。間充質(zhì)干細(xì)胞的劑量通常取決于患者的病情和治療預(yù)算。在間充質(zhì)干細(xì)胞的臨床試驗中，劑量頻率、間隔時間和劑量存在顯著差異。劑量通常以每公斤體重的細(xì)胞為單位測量（單次劑量為 0.5-12×10^6 個細(xì)胞/公斤）。

2010 年，Lalu 及其同事在 2010 年美國胸科學(xué)會國際會議上發(fā)表的一項系統(tǒng)綜述中，對 1000 多名患者進(jìn)行了全面的薈萃分析，證實間充質(zhì)干細(xì)胞給藥與急性炎癥相關(guān)毒性、器官系統(tǒng)并發(fā)癥和衰竭、感染、惡性腫瘤或死亡有關(guān)，靜脈注射是安全可靠的。

在隨后對參與 70 項臨床試驗的 1400 多名患者進(jìn)行的研究中，脂肪來源的間充質(zhì)干細(xì)胞治療被證明是安全的，并且在首次給藥后的 3 年隨訪中僅報告了少量副作用。

基于MSC的臨床試驗的給藥和靶向疾病概述

A.決定給藥（給藥）的四個關(guān)鍵因素是劑量、給藥頻率、給藥間隔和停藥方法。重點介紹了這些臨床試驗針對的六種給藥途徑和器官

B.這些注冊臨床試驗針對的疾病類型概述 

有幾種技術(shù)可以將間充質(zhì)干細(xì)胞直接輸送到器官和組織的特定區(qū)域。例如，間充質(zhì)干細(xì)胞的遞送已被證明是在視覺控制下通過直接注射到心室來實現(xiàn)的，通常由特定的導(dǎo)管遞送 NOGA 系統(tǒng)引導(dǎo)，該系統(tǒng)已被證明具有微創(chuàng)性。

然而，在選擇間充質(zhì)干細(xì)胞移植的最佳劑量和給藥方法之前，有必要在臨床前研究中進(jìn)行評估，并徹底評估患者的病情、疾病進(jìn)展、治療計劃和潛在的途徑風(fēng)險。

五、間充質(zhì)干細(xì)胞治療疾病種類的分析

基于間充質(zhì)干細(xì)胞的細(xì)胞療法被廣泛用于各種疾病的臨床試驗，主要用于當(dāng)前療法無法完全治愈的領(lǐng)域。在過去幾年中，間充質(zhì)干細(xì)胞的臨床試驗數(shù)量迅速增加。大多數(shù)已注冊的間充質(zhì)干細(xì)胞臨床試驗用于治療新冠肺炎。盡管其中一些實驗已經(jīng)發(fā)表了結(jié)果，但可以肯定的是，間充質(zhì)干細(xì)胞治療是一種安全有效的治療方法。

間充質(zhì)干細(xì)胞治療臨床試驗數(shù)量最多的健康問題是肌肉骨骼疾病，包括全球 212 項試驗。第二是神經(jīng)病學(xué)和肺部疾病。臨床試驗的數(shù)量分別為 163 項和 117 項。參與 MSC 臨床試驗的其他醫(yī)學(xué)專業(yè)包括免疫學(xué)、心臟病學(xué)和肝病學(xué)。91 項臨床試驗不能被歸類為特定的醫(yī)學(xué)專業(yè)，如汗腺疾病和敗血癥。近年來，間充質(zhì)干細(xì)胞治療已成為醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的一個熱點，尤其是在再生醫(yī)學(xué)領(lǐng)域。再生和抗炎功能對患者有益。

在全球范圍內(nèi)，人們對利用間充質(zhì)干細(xì)胞改善和治療疾病越來越感興趣。經(jīng)過 50 多年的研究和了解，間充質(zhì)干細(xì)胞是再生醫(yī)學(xué)中研究和應(yīng)用最多的成體干細(xì)胞之一。隨著研究的深入，人們對間充質(zhì)干細(xì)胞的認(rèn)識越來越全面，使得間充質(zhì)細(xì)胞治療有益于更多的患者。

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