近年來，間充質(zhì)干細(xì)胞被廣泛應(yīng)用于癌癥等疾病的治療和研究，并被證明在對抗癌癥方面具有巨大潛力。本文概述了間充質(zhì)干細(xì)胞對抗癌癥的三種主要途徑：間充質(zhì)干細(xì)胞外泌體對抗癌癥、間充質(zhì)干細(xì)胞作為癌癥靶向藥物載體、間充質(zhì)干細(xì)胞抑制癌癥藥物副作用，幫助大家了解間充質(zhì)干細(xì)胞與癌癥的“博弈”過程。

基于不斷的實(shí)驗(yàn)和嘗試，人們一致認(rèn)為間充質(zhì)干細(xì)胞是對抗癌癥的有力武器。據(jù)綜述表明，間充質(zhì)干細(xì)胞在癌癥治療領(lǐng)域發(fā)揮著重要作用，廣泛應(yīng)用于癌癥相關(guān)研究和治療?；陂g充質(zhì)干細(xì)胞的先進(jìn)細(xì)胞治療已被證明對癌癥患者是安全的，但其臨床療效目前有限。未來，可以利用基因工程、膜修飾等方法增強(qiáng)間充質(zhì)干細(xì)胞遷移和腫瘤殺傷活性，使其成為更強(qiáng)大的“癌癥智能武器”。

研究發(fā)現(xiàn)，間充質(zhì)干細(xì)胞可以通過多種手段達(dá)到對抗癌癥的目的，包括對抗癌癥的間充質(zhì)干細(xì)胞外泌體、作為癌癥靶向藥物載體的間充質(zhì)干細(xì)胞、抑制癌癥藥物副作用的間充質(zhì)干細(xì)胞。接下來，我們來詳細(xì)總結(jié)一下這三條路徑。

路徑一：間充質(zhì)干細(xì)胞外泌體抑制腫瘤

近年來，間充質(zhì)干細(xì)胞外泌體在癌癥等疾病的治療研究中得到了廣泛應(yīng)用。外泌體是一種小顆粒的細(xì)胞外小囊泡，像“貨船”一樣，含有蛋白質(zhì)、核酸、脂質(zhì)等其他“貨物”，在各種疾病中發(fā)揮著重要作用。它的成分也受到環(huán)境和藥物的影響，并且在不同的疾病中有所不同。

來源于間充質(zhì)干細(xì)胞的外泌體含有豐富的蛋白質(zhì)、mRNA 和 miRNA，可以有效抑制腫瘤。它們的蛋白質(zhì)組學(xué)，包括膜蛋白和可溶性蛋白，在細(xì)胞間通信、組織再生和臨床應(yīng)用中發(fā)揮著重要作用。

題為“Mesenchymal stem cell-derived exosomes as a new therapeutic strategy in the brain tumors”的新綜述，重點(diǎn)介紹了間充質(zhì)干細(xì)胞衍生來源的外泌體的特性及其在腦部惡性腫瘤治療中的應(yīng)用前景。

由于血腦屏障（BBB）的存在，許多藥物無法進(jìn)入大腦病變并發(fā)揮其作用，使其成為治療藥物無法到達(dá)的“禁區(qū)”。間充質(zhì)干細(xì)胞外泌體由于其獨(dú)特的特性，擁有著“禁區(qū)”的兩大“通行證”。首先，是被內(nèi)皮細(xì)胞這個(gè)“禁區(qū)守門人員”吸收并轉(zhuǎn)運(yùn)到病灶細(xì)胞，其次，是通過內(nèi)皮細(xì)胞之間（可以理解為兩守門人員之間的無人看管的區(qū)域）的連接直接進(jìn)入 CNS 發(fā)揮作用。

發(fā)表在《scientific reports》的一篇文章顯示了脂肪來源的間充質(zhì)干細(xì)胞外泌體抑制耐藥三陰性乳腺癌（TBNC）生長的潛在治療效果。研究人員首先獲得了干細(xì)胞外泌體，體外實(shí)驗(yàn)證實(shí)，當(dāng)外泌體濃度超過 20 mg/ml 時(shí)，耐藥的三陰性乳腺癌癥細(xì)胞將被顯著殺死。然后構(gòu)建 TNBC 小鼠模型，驗(yàn)證干細(xì)胞外分泌對耐藥三陰性乳腺癌癥的抑制作用。

路徑二：間充質(zhì)干細(xì)胞作為抗癌藥物的“精準(zhǔn)”運(yùn)送工具

近年來，間充質(zhì)干細(xì)胞作為腫瘤靶向藥物的載體已成為一個(gè)熱門領(lǐng)域。這些干細(xì)胞就像快遞卡車，能夠?qū)⑺幬镙斔偷教囟ㄎ恢?，并將有效藥物直接輸送到腫瘤部位。

間充質(zhì)干細(xì)胞（MSC）具有廣泛的獲取途徑、強(qiáng)大的再生能力、抗炎能力、免疫抑制、腫瘤歸巢和固有的抗癌能力，是抗癌病毒的合適載體。

伊朗德黑蘭 AJA 醫(yī)科大學(xué)的一個(gè)研究團(tuán)隊(duì)在 cell communication and signaling  雜志上發(fā)表了一篇綜述，回顧和總結(jié)了間充質(zhì)干細(xì)胞為載體的溶瘤病毒的特征及其對抗腫瘤的活性，并探討了其抗癌效果和挑戰(zhàn)。

溶瘤病毒（OV）是一種天然存在或基因操縱的病毒，只在腫瘤細(xì)胞中復(fù)制和生長，殺死腫瘤細(xì)胞而不損害正常細(xì)胞。作為一種新型的癌癥治療方法，溶瘤病毒治療具有殺傷效率高、靶向性強(qiáng)、無交叉耐藥性、安全性高等優(yōu)點(diǎn)。這些優(yōu)點(diǎn)使其成為未來最有前途和前景的癌癥治療方法之一。

（1）間充質(zhì)干細(xì)胞+溶瘤病毒，強(qiáng)強(qiáng)聯(lián)合對抗癌癥

MSC 作為 OV 的載體，不僅可以抑制病毒治療過程中的局部炎癥，而且可以讓溶瘤病毒在不受免疫限制的情況下復(fù)制和破壞癌癥細(xì)胞的基本特征，達(dá)到強(qiáng)力聯(lián)合殺傷腫瘤的目的。

注：基于間充質(zhì)干細(xì)胞的溶瘤病毒遞送挑戰(zhàn)

（2）研究證實(shí)：MSC-OV 可治療多種癌癥

• 基于 MSC 的溶瘤腺病毒（oAds）遞送：由于 oAds 的復(fù)制可能僅限于惡性細(xì)胞，這些病毒療法正在治療各種惡性腫瘤的臨床試驗(yàn)中進(jìn)行評估。目前的研究發(fā)現(xiàn)，間充質(zhì)干細(xì)胞最終通過 oAd 復(fù)制和裂解，從而避免了與體內(nèi)干細(xì)胞活力相關(guān)的任何負(fù)面副作用。體內(nèi)研究表明，受感染的 MSCs 可以有效且特異性地將 ICOVIR15 和 Ad.iC9 的組合轉(zhuǎn)運(yùn)到肺部腫瘤部位，從而特異性地提高總生存率和腫瘤控制。此外，另一項(xiàng)研究表明，癌癥靶向 oAd 可以成功地修飾成 MSC。負(fù)載 oAd 的 MSCs 不僅可以通過病毒增殖抑制癌癥細(xì)胞增殖和降低肝臟毒性，而且具有很高的安全性。

• 基于 MSC 的溶瘤性單純皰疹病毒（oHSV）遞送：oHSV 和間充質(zhì)干細(xì)胞的組合已被廣泛評估，并在治療神經(jīng)膠質(zhì)瘤、轉(zhuǎn)移性黑色素瘤、乳腺癌和卵巢癌方面顯示出強(qiáng)大的潛力。在腦腫瘤小鼠模型中，Du 等人使用 MSCs 作為 oHSV 的細(xì)胞載體，發(fā)現(xiàn) MSC-oHSV 可以有效檢測腦轉(zhuǎn)移沉積，抑制腦腫瘤的發(fā)展，延長生存期。

• 基于 MSC 的溶瘤性麻疹病毒（oMV）遞送：oMV 存在于各種人類腫瘤異種移植物中，具有顯著的抗癌潛力。它作為一種創(chuàng)新的腫瘤治療方法正在多項(xiàng) I 期臨床研究中進(jìn)行研究。目前，實(shí)驗(yàn)表明 oMV 對癌癥、癌癥、白血病和骨髓瘤小鼠有很強(qiáng)的治療作用。在患有淋巴細(xì)胞白血病的癌癥和癌癥小鼠模型中，單次靜脈注射攜帶 MV 的 MSC 不會通過預(yù)先存在的抗病毒抗體中和病毒，并具有良好的治療效果。

• 基于 MSC 的溶瘤性粘液瘤病毒（MYXY）遞送：BM-MSC 也已被證明是治療小鼠惡性腫瘤的 MYXV 載體。在肺黑色素瘤小鼠和原位胰腺導(dǎo)管腺癌（PDAC）小鼠中，輸注載有 MYXV（MYXY）的 MSC 提高了癌癥小鼠的存活率，腫瘤逐漸消退，免疫相關(guān)細(xì)胞增加，表明了 MYXY 的抗癌潛力。

• 基于 MSC的 溶瘤呼腸孤病毒遞送：包括急性髓系白血病在內(nèi)的各種人類惡性腫瘤都可以用含有呼腸孤毒的 MSC 進(jìn)行治療。目前，有相關(guān)產(chǎn)品可供選擇：Reolysin? 是一種針對胰腺、卵巢和惡性神經(jīng)膠質(zhì)瘤的新型全身性抗癌藥物，于 2015 年獲得 FDA 批準(zhǔn)。載有 reoT3D 的 MSC 在患有癌癥的小鼠中具有很強(qiáng)的根除癌癥細(xì)胞的能力。

  

  注：MSC-OV 作用機(jī)制

（3）臨床試驗(yàn)：越來越多癌癥使用 MSC-OV 治療

目前，只有少數(shù)臨床試驗(yàn)使用 MSC-OV 治療癌癥患者。第一項(xiàng)試驗(yàn)使用 CELYVIR（X 射線照射的攜帶 ICOVIR-5 的自體 MSCs）治療兒童難治性神經(jīng)母細(xì)胞瘤。結(jié)果顯示，一些患者在接受輸注后出現(xiàn)了不同程度的緩解，在治療和隨訪過程中沒有發(fā)生藥物毒性或不良事件，表明 MSC-OV 治療的有效性和安全性。

此外，還有正在進(jìn)行的臨床試驗(yàn)。一項(xiàng) I/II 期臨床試驗(yàn)（NCT02068794）正在評估脂肪 MSC 使用溶瘤性麻疹病毒治療復(fù)發(fā)性卵巢癌癥、原發(fā)性腹膜癌癥或癌癥的療效、不良反應(yīng)和最佳劑量。

另一項(xiàng) I 期臨床試驗(yàn)（NCT0389996568）評估了負(fù)載溶瘤腺病毒 DNX-2401 的 hBM-MSC 用于動脈內(nèi)給藥治療復(fù)發(fā)性高級別膠質(zhì)瘤患者的最佳劑量和副作用。此外，在 I/II 期臨床試驗(yàn)（NCT05047276）中檢查了 AloCELYVIR 治療轉(zhuǎn)移性葡萄膜黑色素瘤肝轉(zhuǎn)移患者的安全性和有效性。

期待這些臨床試驗(yàn)的結(jié)果！

注：MSC-OV 在癌癥患者中的應(yīng)用臨床試驗(yàn)

盡管 MSC 作為 OV 細(xì)胞載體的研究數(shù)量有限，但目前的大多數(shù)結(jié)果看起來都很有希望。值得注意的是，目前關(guān)于 MSC 遞送溶瘤病毒治療實(shí)體瘤的研究大多處于早期階段，其安全性和有效性必須通過長期深入研究和大量臨床研究數(shù)據(jù)來證明。

路徑三：間充質(zhì)干細(xì)胞抑制癌癥藥物副作用

大阪大學(xué)的相關(guān)研究人員發(fā)現(xiàn)：免疫檢查點(diǎn)抑制劑被廣泛用于治療多種癌癥，但有一個(gè)嚴(yán)重的副作用，那就是 1 型糖尿病的發(fā)病?，F(xiàn)在，大阪大學(xué)的研究人員發(fā)現(xiàn)，間充質(zhì)干細(xì)胞治療可以預(yù)防這種副作用。

大阪大學(xué)的 Emi Kawada Horitani 和其他研究人員構(gòu)建了一個(gè) 1 型糖尿病小鼠模型，該模型接近免疫抑制劑的副作用。他們通過尾靜脈將人脂肪來源的間充質(zhì)干細(xì)胞注射到小鼠體內(nèi)。在建模后的第 16 天，他們分析了胰腺的組織學(xué)，發(fā)現(xiàn)注射間充質(zhì)干細(xì)胞的小鼠的大多數(shù)胰島保持了正常的形狀和胰島素活性。然而，未經(jīng)治療的小鼠表現(xiàn)出胰島變形和部分缺失。

定量分析胰腺切片中殘留的胰島 β 在測量細(xì)胞面積時(shí)發(fā)現(xiàn)，間充質(zhì)干細(xì)胞組小鼠的胰島 β 與未經(jīng)處理的小鼠相比，細(xì)胞數(shù)量顯著增加，證實(shí)了間充質(zhì)細(xì)胞在胰島及其發(fā)育中的作用 β 細(xì)胞的保護(hù)和修復(fù)作用。

接下來，研究人員研究了注射的間充質(zhì)干細(xì)胞的組織定位和血漿外泌體水平。組織定位顯示，胰腺、脾臟和肝臟中很少或沒有可見的熒光標(biāo)記的間充質(zhì)干細(xì)胞，而血漿中發(fā)現(xiàn)了來源于間充質(zhì)干細(xì)胞衍生的外泌體?；诖耍茰y間充質(zhì)干細(xì)胞可能通過分泌相關(guān)因子來實(shí)現(xiàn)修復(fù)胰腺島細(xì)胞的功能。

利用間充質(zhì)干細(xì)胞抑制癌癥藥物副作用的一個(gè)好處是，間充質(zhì)細(xì)胞及其分泌因子對癌癥也有一定的治療作用，一舉兩得。

間充質(zhì)干細(xì)胞治療在臨床試驗(yàn)中的應(yīng)用越來越多。它不僅可以用于治療癌癥，還可以抑制癌癥藥物的副作用，為間充質(zhì)干細(xì)胞治療帶來新的機(jī)遇。相信在不斷的研究中，間充質(zhì)干細(xì)胞治療抗癌將逐步走向臨床，成為人類抗癌的有力工具。

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