2023 年 12 月 12 日晚，演員周海媚工作室官方微博賬號發(fā)布消息稱，周海媚因病去世。1994 年，周海媚出演金庸指導(dǎo)的電視劇《倚天屠龍記》，飾演能說會道的周芷若。周海媚在熒幕上的一顰一笑都喚起了人們的愛與憐憫，被觀眾譽為最美的周芷若。

周海媚憑借這部劇迅速在娛樂圈獲得了名氣，一時之間名聲不可限量。在短短幾年的時間里，周海媚也通過自己的努力成為了娛樂圈的當(dāng)紅女星。

1998 年，周海媚疑患紅斑狼瘡。此后，她在娛樂圈一直處于半隱逸狀態(tài)。

01 紅斑狼瘡的嚴(yán)峻現(xiàn)狀

系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）是一種自身免疫性炎癥性結(jié)締組織疾病，常發(fā)于 20-40 歲的女性。臨床癥狀包括蝶形紅斑、特異性皮損或非特性皮損紫癜、關(guān)節(jié)疼痛等。嚴(yán)重情況下會累及內(nèi)臟器官，如心腎，消化系統(tǒng)、血液系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)等也會受損。

最新的流行病學(xué)研究表明，亞洲人的患病率和發(fā)病率是歐洲人的兩到三倍。在中國，大多數(shù)患者是育齡婦女。目前，系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者超過 100 萬，給患者和家庭帶來了沉重的負擔(dān)。

說到自身免疫性疾病，我們不得不提到免疫系統(tǒng)。

免疫系統(tǒng)是每個人的盔甲，一旦免疫系統(tǒng)出現(xiàn)故障，人體將面臨全面的問題。如果免疫系統(tǒng)出現(xiàn)問題，可能會導(dǎo)致它“叛變”，甚至“倒戈一擊”攻擊自己的身體——這種可怕的疾病就是紅斑狼瘡。

紅斑狼瘡是免疫系統(tǒng)過度免疫，但并非免疫“能力”的過度，而是免疫“行為”的過度。在狼瘡患者中，免疫系統(tǒng)將自身抗原視為外來有害物質(zhì)，產(chǎn)生抗體攻擊其健康組織和器官。免疫行為過度就是指免疫系統(tǒng)對機體的這種“誤傷”。

02 引起紅斑狼瘡的因素

SLE 的病因尚不確定，但大量研究表明，其發(fā)病機制與遺傳、內(nèi)分泌、感染、免疫異常以及一些環(huán)境因素有關(guān)。

在遺傳因素、環(huán)境因素、雌激素水平等多種因素的相互作用下，T 淋巴細胞減少，T 抑制細胞功能下降，B 細胞過度增殖，產(chǎn)生大量自身抗體，與體內(nèi)相應(yīng)的自身抗原結(jié)合形成相應(yīng)的免疫復(fù)合物，沉積在皮膚、關(guān)節(jié)、小血管，腎小球等部位。

在補體的參與下，可引起急慢性炎癥和組織壞死（如狼瘡腎炎），或抗體可直接與組織細胞抗原相互作用，引起細胞破壞（如紅細胞、淋巴細胞和血小板壁的特異性抗原與相應(yīng)的自身抗體結(jié)合，分別引起溶血性貧血、淋巴細胞減少癥和血小板減少癥），導(dǎo)致身體多系統(tǒng)損傷。

但簡而言之，結(jié)果是整個免疫系統(tǒng)都出現(xiàn)了問題，身體因“內(nèi)戰(zhàn)”而逐漸崩潰，導(dǎo)致器官和組織衰竭。

03 干細胞是治療紅斑狼瘡的新希望

目前，紅斑狼瘡的常規(guī)治療方法包括抗炎藥、抗瘧藥、糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑等，主要針對疾病抗原抗體復(fù)合物沉積引起的炎癥。然而，目前還沒有針對該原因的治療計劃，這些治療有顯著的副作用。

近年來，其免疫調(diào)節(jié)功能在自身免疫性疾病的發(fā)病機制中備受關(guān)注。越來越多的研究證實，MSC 在體外和體內(nèi)對免疫活性細胞具有調(diào)節(jié)作用，尤其是在自身免疫性疾病的臨床治療中，MSC 免疫抑制已取得一定效果。

MSCs 主要通過以下三種途徑治療紅斑狼瘡：

• 間充質(zhì)干細胞（MSCs）具有較強的免疫調(diào)節(jié)特性，可以糾正 SLE 等自身免疫性疾病患者的免疫系統(tǒng)失衡。MSCs 劑量依賴性地抑制狼瘡 T 細胞的 G1/S 期轉(zhuǎn)化和增殖，促進調(diào)節(jié)性 T 細胞（Tregs），并抑制輔助性 T 細胞的產(chǎn)生（Th17）以間接調(diào)節(jié) T 細胞功能；MSCs 促進狼瘡患者外周血耐受性 CD1c+ 樹突狀細胞增殖并抑制其凋亡；MSCs 通過 MMPs 剪切和修飾自分泌 CCL2 來抑制 B 細胞活化。

  

• 間充質(zhì)干細胞（MSCs）具有很強的分化和修復(fù)受損組織的能力。當(dāng)將 MSCs 注射到 SLE 患者體內(nèi)時，發(fā)炎或受損的區(qū)域會發(fā)出“求救信號”來吸引 MSCs，導(dǎo)致它們聚集在這些區(qū)域。然后，在特定的環(huán)境刺激下，MSCs 可以通過誘導(dǎo)分化和分泌一些細胞因子來促進受損組織的內(nèi)源性修復(fù)。

  

• 如前所述，SLE 患者的 MSCs 可能經(jīng)歷衰老過程，伴有表型缺陷、生長和免疫調(diào)節(jié)功能受損。此外，SLE 患者的細胞遷移和歸巢能力受損，更容易發(fā)生細胞凋亡。因此，許多學(xué)者推測 SLE 是一種潛在的 MSCs 介導(dǎo)的疾病，外源性補充健康的 MSCs 可能成為治療 SLE 的有利療法。

  MSC 移植治療紅斑狼瘡有以下優(yōu)點：

  A.同種異體移植不引起排斥反應(yīng)，成功率高，安全性好；

  B.移植前無需進行骨髓清洗，無感染或死亡等并發(fā)癥；

  C.治療效果良好，MSC 移植可產(chǎn)生長期效果。

04 1500例：間充質(zhì)干細胞大幅提高狼瘡患者療效

2022年，《中華風(fēng)濕病學(xué)雜志》發(fā)布了由國內(nèi)風(fēng)濕免疫學(xué)領(lǐng)域眾多專家共同完成的《異體間充質(zhì)干細胞治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡專家共識》。明確表示：

多項臨床研究已證實間充質(zhì)干細胞治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者安全且有效。目前全世界約有  1500 多例系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者接受了間充質(zhì)干細胞治療。

間充質(zhì)干細胞治療重癥難治性系統(tǒng)性紅斑狼瘡有效率達 60%，使重癥難治性系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者 5 年病死率從原來的 35%~45% 下降至 16%，且迄今為止未觀察到移植相關(guān)的嚴(yán)重不良反應(yīng)。

間充質(zhì)干細胞治療大大提高了系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者的療效，改善了系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者的生存質(zhì)量和預(yù)后。

05 臨床研究案例：干細胞治療紅斑狼瘡

• 案例一：2007 年開始，南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院首先開始應(yīng)用骨髓源間充質(zhì)干細胞（BM-MSC）治療難治性 SLE 患者，最初入選的 4 個難治性狼瘡性腎炎患者，均對一線治療方案【強的松劑量 ＞20mg/d  聯(lián)合 CYC 0.75g/（m2·月），6 個月】無效，所以接受了 BM-MSC 移植。移植后所有患者的 SLE 疾病活動指數(shù)（SLEDAI）明顯降低，蛋白尿明顯減少，強的松和 CYC 劑量逐漸減少。這個臨床結(jié)果大大鼓勵了后期的研究。

  

  之后，該團隊也嘗試臍帶來源的間充質(zhì)干細胞（MSC）治療 SLE。II 期臨床試驗的結(jié)果顯示，治療 4 年后患者的存活率為 94%，50% 患者的癥狀得到緩解。目前項目組已完成 1132 例難治性紅斑狼瘡患者的異體間充質(zhì)干細胞移植，取得良好效果。

• 案例二：江蘇大學(xué)附屬醫(yī)院風(fēng)濕免疫科在《中國組織工程研究雜志》發(fā)表題為《臍帶間充質(zhì)干細胞移植治療不同證型系統(tǒng)性紅斑狼瘡療效分析》的研究報告。

  本文對 21 例應(yīng)用人臍帶間充質(zhì)干細胞治療的系統(tǒng)性紅斑狼瘡進行了回顧性研究，并根據(jù)中醫(yī)辨證分為 4 型。分析間充質(zhì)細胞對不同類型癥狀的治療效果。

  臍血間充質(zhì)干細胞移植可有效降低系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者 1、3、6 個月時的實驗性尿蛋白水平，降低疾病活動指數(shù)評分（P<0.01）。

  

  與移植前比較，移植臍帶間充質(zhì)干細胞后 1，3，6 個月可顯著減少肝腎陰虛型患者尿蛋白含量（P<0.01），移植后 1，3 個月對熱毒熾盛及氣滯血瘀型尿蛋白含量為輕度減少（P<0.05），脾腎陽虛型患者在移植后 1 個月時的尿蛋白含量輕度減少（P<0.05）。
  臍帶間充質(zhì)干細胞移植可提高所有中醫(yī)分型患者的血漿白蛋白含量（P<0.01），其中對熱毒熾盛型效果稍差（P<0.05）。臍帶間充質(zhì)下細胞移植后各型患者外周血血小板有上升趨勢，但與移植前相比差異無顯著性意義。
  結(jié)果說明，臍帶間充質(zhì)干細胞移植治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡有效，對不同癥型的系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者的療效有一定的差異。

• 案例三：江蘇大學(xué)附屬醫(yī)院的臨床研究團隊，對 18 例難治性紅斑狼瘡患者，均采用臍帶 MSCs 移植治療，評價移植前后 SLE 患者的臨床表現(xiàn)和實驗室檢查的變化。

  
  

  結(jié)果臍帶 MSCs 移植治療 1 個月后 SLE 患者疾病活動指數(shù)（SLEDAI）為（10.8±5.2）分，3 個月時為（6.7±4.6）分，6 個月時為（4.7±3.8）分，均顯著低于治療前的（13.2±5.0）分（P<0.01）；治療 3 個月后 24 h 尿蛋白定量為（1089±818）mg/24 h，治療后 6 個月后為（750±632）mg/24 h，顯著低于治療前的（1853±1187）mg/24 h（P<0.01）；所有患者均無移植相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生。結(jié)論  MSCs 移植治療 SLE 安全有效，遠期療效還需進一步觀察。

• 案例四：解放軍成都軍區(qū)昆明總醫(yī)院細胞生物治療中心在《中國組織工程研究》發(fā)表的《人臍帶間充質(zhì)干細胞移植治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡》臨床研究指出，系統(tǒng)性紅斑狼瘡是一種以多器官或多系統(tǒng)病變和血清中出現(xiàn)多種自身抗體為特征的自身免疫性疾病，目前缺乏有效的治療方案，而理論上間充質(zhì)干細胞可用于治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡。

  
  該團隊科研人員，通過開展人臍帶間充質(zhì)干細胞移植治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡小鼠的療效評估。

  結(jié)果與結(jié)論是細胞移植 3 次后，外周血抗核抗體、抗組蛋白抗體、抗雙鏈 DNA 抗體均明顯下降，CD4+CD25+T 細胞明顯升高，OPG 和 Foxp3 基因表達也明顯升高，接近正常對照組，與模型對照組相比差異均有顯著性意義（P<0.01）。

  結(jié)果表明人臍帶間充質(zhì)干細胞能使 C57BL/lpr 的各項相關(guān)指標(biāo)恢復(fù)到 C57BL 正常鼠水平。以高劑量治療組效果最明顯。

間充質(zhì)干細胞的多能分化潛能和免疫調(diào)節(jié)作用，在治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡方面有非常積極的作用，目前的臨床試驗數(shù)據(jù)也表明間充質(zhì)干細胞尤其是臍帶間充質(zhì)干細胞對緩解紅斑狼瘡病人的病情有效。
那些年，我們談“狼”色變，面對系統(tǒng)性紅斑狼瘡除了無可奈何只剩下深深的恐懼。但醫(yī)學(xué)的進步讓我們看到了難治性疾病被治愈的可能，相信未來對間充質(zhì)干細胞治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡的研究有更多的可能。

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