INTRODUCTION TO RELATED DISEASES
1相關(guān)病種介紹
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腦卒中：泛指急性腦血管疾病，是由于腦部血管突然破裂或因血管阻塞導(dǎo)致血液不能流入大腦而引起腦組織損傷的一組疾病，包括缺血性和出血性卒中。其共同特點(diǎn)有：急性發(fā)病，以偏癱，失語(yǔ)癥狀為主，病變?cè)谘?。腦卒中具有發(fā)病率高、死亡率高和致殘率高的特點(diǎn)。由于一直缺乏有效的治療手段，認(rèn)為預(yù)防是最好的措施，其中高血壓是導(dǎo)致腦卒中的重要可控危險(xiǎn)因素。
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帕金森?。?/b>是一種常見的神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，老年人多見，平均發(fā)病年齡為 60 歲左右，40 歲以下起病的青年帕金森病較少見。帕金森病最主要的病理改變是中腦黑質(zhì)多巴胺（dopamine, DA）能神經(jīng)元的變性死亡，由此而引起紋狀體 DA 含量顯著性減少而致病。導(dǎo)致這一病理改變的確切病因仍不清楚，遺傳因素、環(huán)境因素、年齡老化、氧化應(yīng)激等均可能參與 PD 多巴胺能神經(jīng)元的變性死亡過(guò)程。
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阿爾茨海默病：是一種起病隱匿的進(jìn)行性發(fā)展的神經(jīng)退行性疾病。臨床上以記憶障礙、失語(yǔ)、失用、失認(rèn)、視空間技能損害、執(zhí)行功能障礙以及人格和行為改變等全面性癡呆表現(xiàn)為特征，病因迄今未明。65 歲以前發(fā)病者，稱早老性癡呆；65 歲以后發(fā)病者稱老年性癡呆。
2研發(fā)現(xiàn)狀：細(xì)胞治療腦神經(jīng)疾病產(chǎn)品
2018 年，由北京協(xié)和醫(yī)院牽頭承擔(dān)的《神經(jīng)干細(xì)胞腦內(nèi)精準(zhǔn)移植治療腦卒中的臨床研究》被納入了“干細(xì)胞及轉(zhuǎn)化研究”重點(diǎn)專項(xiàng) 2018 年擬立項(xiàng)項(xiàng)目，并獲得了由中央財(cái)政撥款的 1983 萬(wàn)元的資助。另一項(xiàng)由上海交通大學(xué)承擔(dān)的《負(fù)載多種干細(xì)胞和外泌體的可注射多功能微支架構(gòu)建及其對(duì)缺血性卒中的修復(fù)研究》獲得了中藥財(cái)政撥款的 413 萬(wàn)元的支持。
2020 年 2 月，用于治療缺血性腦卒中的新藥“缺血耐受人同種異體骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞”也在國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審批中心上線了，且獲得了臨床試驗(yàn)?zāi)驹S可，并在首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院進(jìn)行臨床試驗(yàn)。2020 年 5 月，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院?jiǎn)?dòng)了“人源性神經(jīng)干細(xì)胞治療缺血性卒中的單中心隨機(jī)對(duì)照研究”。
國(guó)內(nèi)正在積極開發(fā)治療缺血性卒中的干細(xì)胞藥物。目前，處于臨床試驗(yàn)階段的臨床試驗(yàn)有五個(gè)，如下表：
| 序號(hào) |
藥物名稱 |
藥物適應(yīng)癥 |
（擬）/開展機(jī)構(gòu) |
| 1 |
人腦神經(jīng)前體細(xì)胞注射液 |
缺血性腦卒中偏癱后遺癥 |
解放軍總醫(yī)院第七醫(yī)學(xué)中心 |
| 2 |
異體內(nèi)皮祖細(xì)胞（EPCs）注射液 |
大動(dòng)脈粥樣硬化型急性缺血性卒中 |
首都醫(yī)科大學(xué)附屬天壇醫(yī)院 |
| 3 |
人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞注射液 |
急性缺血性腦卒中 |
首都醫(yī)科大學(xué)附屬天壇醫(yī)院 |
| 4 |
人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞注射液 |
缺血性腦卒中 |
首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院 |
| 5 |
缺血耐受人同種異體骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞 |
缺血性腦卒中 |
首都醫(yī)科大學(xué)附屬天壇醫(yī)院 |
2021 年 6 月 8 日，拜耳旗下的 BlueRock Therapeutics 宣布，其針對(duì) PD 研發(fā)的衍生自多能干細(xì)胞的多巴胺能神經(jīng)元藥物 DA01 已完成首次給藥，進(jìn)入 1 期臨床安全性和耐受性研究階段。同年 7 月，該藥獲得美國(guó) FDA 的快速通道認(rèn)證。
2021 年 6 月 21日，美國(guó)休斯頓地區(qū)非營(yíng)利組織希望生物科學(xué)干細(xì)胞研究基金會(huì)（HBSCRF）獲得美國(guó) FDA 批準(zhǔn)開展一項(xiàng)關(guān)于同種異體脂肪來(lái)源間充質(zhì)干細(xì)胞，多次靜脈輸注，治療 PD 的 2 期臨床試驗(yàn)（NCT04928287），旨在評(píng)估該療法的有效性和安全性，以及在改善 PD 患者日常生活活動(dòng)和生活質(zhì)量方面的作用。
2022 年 3 月，IMAC Holdings 宣布其同種異體臍帶來(lái)源的間充質(zhì)干細(xì)胞治療 PD 引起的運(yùn)動(dòng)遲緩，已啟動(dòng)了 1 期臨床試驗(yàn)的第三個(gè)也是最后一個(gè)隊(duì)列。IMAC 的這項(xiàng) 1 期臨床試驗(yàn)包括 15 名患者劑量遞增的安全性和耐受性研究。
國(guó)內(nèi)也有機(jī)構(gòu)正在積極開展治療帕金森的干細(xì)胞療法臨床研究。在兩委局，干細(xì)胞臨床研究備案項(xiàng)目目前有 4 個(gè)，細(xì)胞來(lái)源有 3 種（分別 hESC 衍生的神經(jīng)前體細(xì)胞，胎兒神經(jīng)干細(xì)胞和羊膜上皮干細(xì)胞），如下表：
| 序號(hào) |
研究名稱 |
細(xì)胞類別 |
（擬）/開展機(jī)構(gòu) |
| 1 |
人胚胎干細(xì)胞來(lái)源的神經(jīng)前體細(xì)胞治療帕金森病 |
胚胎神經(jīng)干細(xì)胞 |
鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院 |
| 2 |
人源神經(jīng)干細(xì)胞治療帕金森病的安全性和有效性臨床研究 |
胎兒神經(jīng)干細(xì)胞 |
北京協(xié)和醫(yī)院 |
| 3 |
人源神經(jīng)干細(xì)胞治療早發(fā)型帕金森病伴運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥的安全性與初步有效性評(píng)價(jià) |
胎兒神經(jīng)干細(xì)胞 |
上海市同濟(jì)醫(yī)院 |
| 4 |
人羊膜上皮干細(xì)胞（hAESCs）立體定向移植治療帕金森病的臨床研究 |
人羊膜上皮干細(xì)胞 |
上海市東方醫(yī)院 |
2018 年 3 月初，韓國(guó)生物技術(shù)公司 Nature Cell 宣布，該公司旗下干細(xì)胞研究機(jī)構(gòu) Biostar 在美國(guó)已經(jīng)開始開展一項(xiàng)名為“ASTROSTEM”的干細(xì)胞藥物的 I/II 期臨床試驗(yàn)，通過(guò)靜脈注射相應(yīng)干細(xì)胞 10 次（1 億細(xì)胞/次）的方式來(lái)治療阿爾茨海默病，而這也是在干細(xì)胞療法開發(fā)上的里程碑事件。
與此同時(shí)，該干細(xì)胞藥物獲批在日本福岡三一診所（TrinityClinic Fukuoka）商業(yè)化使用。同年 4 月 12 日起，該診所可開始使用干細(xì)胞藥物治療阿爾茨海默病，使之成為全球首個(gè)干細(xì)胞藥物治療阿爾茨海默病。自2008年以來(lái)，該研究團(tuán)隊(duì)一直在評(píng)估其安全性，并且已經(jīng)美國(guó)的臨床試驗(yàn)中得到了證實(shí)。
3傳統(tǒng)療法
腦卒中：目前，腦卒中發(fā)生后在超急性期內(nèi)靜脈注射重組組織纖維蛋白溶酶原激活物和血管內(nèi)血栓清除術(shù)顯示出較好的治療效應(yīng)，但極其狹窄的治療時(shí)間窗和嚴(yán)格的適應(yīng)證及禁忌證限制了其在缺血性腦卒中的應(yīng)用，未能及時(shí)治療的患者往往留下一定程度的功能缺陷。因此探究新的治療手段就顯得十分迫切和重要。
帕金森：目前臨床治療 PD 的主要方法為藥物和手術(shù)。藥物主要是通過(guò)提高腦內(nèi)紋狀體的 DA 水平來(lái)達(dá)到治療的作用。早期多巴胺能藥物能夠很好地控制 PD 癥狀，但隨著時(shí)間的推移，由于多巴胺能藥物出現(xiàn)的脫靶效應(yīng)，使得此類藥物逐漸失去療效，同時(shí)會(huì)產(chǎn)生較多副作用，包括神經(jīng)精神癥狀和運(yùn)動(dòng)障礙。外科手術(shù)治療較常用的方法是深部腦刺激 ( DBS) 。兩種治療方法僅能緩解帕金森癥狀，不能替代或再生腦內(nèi)丟失的 DN。
阿爾茨海默病：阿爾茨海默病常規(guī)的治療方式包括藥物治療和心理社會(huì)治療，但藥物對(duì)晚期患者治療效果不佳，心理社會(huì)治療是對(duì)藥物治療的補(bǔ)充。傳統(tǒng)的藥物療法尤其是膽堿酯酶抑制劑，仍然是治療AD的一線治療方案，主要機(jī)制是維持退化的神經(jīng)元功能，對(duì)早期的患者有一定的療效。不過(guò)由于阿爾茨海默病起病隱匿，不易察覺(jué)，往往發(fā)現(xiàn)時(shí)已經(jīng)處于中晚期，因此這類患者的藥物療效并不理想。
弊端：神經(jīng)系統(tǒng)的再生修復(fù)難度較大，吃藥僅能維持、暫緩肢體障礙、意識(shí)障礙類問(wèn)題，治標(biāo)不治本、藥物依賴性強(qiáng)、手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)性高，影響生活質(zhì)量。
4MSCs 干細(xì)胞的作用
神經(jīng)替代作用：MSCs 在疾病損傷區(qū)域分化為預(yù)期的細(xì)胞類型，并且與神經(jīng)回路周圍的環(huán)境融為一體，MSCs 促進(jìn)微血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖而新生血管，形成一個(gè)長(zhǎng)期持久的功能性血管網(wǎng)絡(luò)，重建血液循環(huán)。
免疫調(diào)節(jié)： MSCs 通過(guò)減少 B 細(xì)胞產(chǎn)生抗體，減少或抑制 DC 和 T 細(xì)胞活化，調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞功能，減少炎癥反應(yīng)，從而減少神經(jīng)細(xì)胞的損傷和壞死。
歸巢性：提供存活并歸巢到損傷區(qū)域細(xì)胞源，分化為預(yù)期細(xì)胞類型，改善腦內(nèi)微環(huán)境，重建神經(jīng)功能區(qū)和傳導(dǎo)通路。
外泌體分泌：MSCs具有高分泌外泌體能力，分泌正常神經(jīng)元與多種細(xì)胞因子，包括堿性成纖維生長(zhǎng)因子、腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子、神經(jīng)生長(zhǎng)因子和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子等，外泌體具有抗神經(jīng)炎癥的能力及功能性修復(fù)和神經(jīng)血管重建能力。
5MSCs 干細(xì)胞作用機(jī)制
對(duì)于腦卒中：間充質(zhì)干細(xì)胞不僅可以調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)，還可以通過(guò)釋放多種生物活性分子，如細(xì)胞因子、生長(zhǎng)因子等，來(lái)改善受損腦組織的微環(huán)境。這些生物活性分子可以促進(jìn)神經(jīng)發(fā)生、神經(jīng)元再生以及突觸重塑，從而促進(jìn)神經(jīng)功能的恢復(fù)。此外，間充質(zhì)干細(xì)胞還可以通過(guò)抑制炎癥反應(yīng)、減少細(xì)胞凋亡和自噬等方式，保護(hù)受損的神經(jīng)細(xì)胞，降低腦損傷的程度。
對(duì)于帕金森病：間充質(zhì)干細(xì)胞可以分化為多巴胺能神經(jīng)元、產(chǎn)生多種分子發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)、血管生成、免疫調(diào)節(jié)及抗氧化應(yīng)激等作用，同時(shí)還能穩(wěn)定微管組裝，改善多巴胺神經(jīng)元變性。
對(duì)于阿爾茨海默?。?/b>間充質(zhì)干細(xì)胞可以分化為神經(jīng)元、分泌神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子、旁分泌免疫調(diào)節(jié)因子等，起到代替受損神經(jīng)細(xì)胞、重建神經(jīng)通路、營(yíng)養(yǎng)和保護(hù)膽堿能神經(jīng)元、抑制炎癥反應(yīng)等作用。
6天歲生物 MSCs 腦神經(jīng)細(xì)胞藥物技術(shù)路線
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天歲生物目前在研的一款 MSCs 細(xì)胞懸液，旨在用于治療腦神經(jīng)特別是老年腦神經(jīng)疾病，包括腦卒中、帕金森、阿爾茨海默癥等。使用人類臍帶、胎盤來(lái)源的間充質(zhì)細(xì)胞，這些細(xì)胞具有潛在的神經(jīng)保護(hù)和修復(fù)能力。這種治療方法旨在通過(guò)改善受損的神經(jīng)環(huán)路、刺激神經(jīng)細(xì)胞的再生，以及促進(jìn)神經(jīng)保護(hù)來(lái)減輕腦神經(jīng)疾病患者的癥狀。
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該藥物可具神經(jīng)干細(xì)胞分子標(biāo)志和生物學(xué)特性、可生化合成多巴胺、免疫原性低，不發(fā)生免疫排斥，可以有效預(yù)防和治療帕金森病。通過(guò)培養(yǎng)獲得健康的多巴胺神經(jīng)前體細(xì)胞，然后將之植入病灶部位，以此來(lái)彌補(bǔ)多巴胺能神經(jīng)元的不足。這類前體細(xì)胞除了能夠分泌多巴胺這類遞質(zhì)之外，還可以進(jìn)一步分泌多種蛋白及小核酸來(lái)改善 PD 病灶，為移植到腦部的細(xì)胞發(fā)揮作用提供良好的“土壤”環(huán)境。該藥物采用可靠的供體，經(jīng)分離、培養(yǎng)、傳代得到干細(xì)胞產(chǎn)品，制備過(guò)程簡(jiǎn)單、可靠、重現(xiàn)性好。
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