隨著國(guó)內(nèi)外制藥公司在研發(fā)方面的不斷努力，全球細(xì)胞治療賽道正加速進(jìn)入收獲期。

近日，復(fù)星凱特宣布發(fā)布其 CAR-T 產(chǎn)品阿基侖賽注射液（商品名：奕凱達(dá)?）用于治療一線免疫化療無(wú)效或一線免疫化療后 12 個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)的成人大 B 細(xì)胞淋巴瘤（r/r LBCL）的上市注冊(cè)申請(qǐng)最近獲得了國(guó)家藥監(jiān)局附條件批準(zhǔn)。這也標(biāo)志著奕凱達(dá)?二線適應(yīng)癥正式上市。

隨后，國(guó)家藥監(jiān)局批準(zhǔn)了馴鹿生物申報(bào)的 BCMA CAR-T 產(chǎn)品伊基奧侖賽注射液（商品名：?？商K?），該產(chǎn)品在市場(chǎng)上用于治療既往經(jīng)過(guò)至少3線治療后進(jìn)展（至少使用過(guò)一種蛋白酶體抑制劑及免疫調(diào)節(jié)劑）的復(fù)發(fā)或難治性多發(fā)性骨髓瘤（RRMM）成人患者。這是國(guó)內(nèi)首個(gè)獲批的 BCMA 靶向 CAR-T 療法，也是國(guó)內(nèi)首款自主研發(fā)獲批上市的 CAR-T 產(chǎn)品。

除了獲準(zhǔn)在腫瘤領(lǐng)域上市外，細(xì)胞治療在糖尿病領(lǐng)域也取得了突破。美國(guó)食品和藥品監(jiān)督管理局（FDA）最近宣布，已批準(zhǔn) CellTrans 公司開(kāi)發(fā)的同種異體胰島細(xì)胞療法Lantidra上市，用于治療 I 型糖尿病。根據(jù)公開(kāi)信息，Lantidra 是一種將供體胰腺細(xì)胞輸送到肝臟主靜脈的單次輸注藥物。接受這種治療的患者必須服用免疫抑制藥物，以防止其免疫系統(tǒng)損傷分泌胰島素的供體細(xì)胞。目前，Lantidra 被批準(zhǔn)用于那些盡管進(jìn)行了嚴(yán)格的糖尿病管理但仍反復(fù)出現(xiàn)嚴(yán)重低血糖的 I 型糖尿病患者。

在該消息宣布后不久，禮來(lái)與其糖尿病細(xì)胞治療合作伙伴 Sigilon Therapeutics 聯(lián)合宣布，禮來(lái)將以超過(guò) 3 億美元的價(jià)格收購(gòu)后者。Sigilon 是一家致力于為各種急性和慢性疾病患者開(kāi)發(fā)功能性治愈療法的公司。

從跨國(guó)糖尿病巨頭禮來(lái)的布局來(lái)看，細(xì)胞療法在糖尿病市場(chǎng)前景可觀。華中科技大學(xué)血液病學(xué)研究所副所長(zhǎng)梅恒在接受 21 世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報(bào)道記者采訪時(shí)表示，細(xì)胞療法在代謝性疾病方面具有巨大的市場(chǎng)潛力。

“糖尿病是胰島細(xì)胞出了問(wèn)題，無(wú)論是哪種類型的胰島細(xì)胞，它們都與免疫功能的異常有關(guān)。如果免疫功能細(xì)胞被敲除，胰島功能可以重建，代謝性疾病也得到了有效治療。如果說(shuō)抗體藥物在上個(gè)世紀(jì)改變了治療方法，那么在這個(gè)時(shí)代，精準(zhǔn)的過(guò)繼性細(xì)胞免疫療法可能為治療帶來(lái)新的突破。”梅恒說(shuō)。

糖尿病迎來(lái)細(xì)胞療法

糖尿病是世界上導(dǎo)致死亡和殘疾的第八大原因，影響著各國(guó)、各年齡組和不同性別群體。全球這種疾病患者數(shù)量的指數(shù)級(jí)增長(zhǎng)對(duì)全世界公共衛(wèi)生和醫(yī)療保健系統(tǒng)構(gòu)成了緊迫的挑戰(zhàn)。

英國(guó)《柳葉刀》周刊和《柳葉刀·糖尿病與內(nèi)分泌學(xué)雜志》最近發(fā)表的一系列關(guān)于全球和美國(guó)糖尿病問(wèn)題的文章指出，到 2050 年，全球糖尿病患者人數(shù)預(yù)計(jì)將超過(guò) 13.1 億，這將在未來(lái)幾十年產(chǎn)生持久影響，包括種族和地理區(qū)域在內(nèi)的全球結(jié)構(gòu)性不平等正在迅速加劇這場(chǎng)危機(jī)。糖尿病作為一個(gè)重大的全球公共衛(wèi)生問(wèn)題，給醫(yī)療保健系統(tǒng)帶來(lái)了沉重的負(fù)擔(dān)。此外，根據(jù)國(guó)際糖尿病聯(lián)合會(huì)的數(shù)據(jù)顯示，2021 年糖尿病導(dǎo)致的全球衛(wèi)生支出約為 9660 億美元；預(yù)計(jì)到 2045 年，這一數(shù)字將超過(guò) 10540 億美元。

I 型糖尿病是一種慢性疾病，通常發(fā)生在兒童和年輕人身上，它是由自身免疫系統(tǒng)攻擊胰島素產(chǎn)生細(xì)胞，導(dǎo)致胰島素缺乏而引起的。目前，一些 I 型糖尿病患者在使用胰島素預(yù)防高血糖時(shí)，往往會(huì)糾正到過(guò)低的血糖水平，從而導(dǎo)致低血糖。有些人可能會(huì)出現(xiàn)無(wú)意識(shí)低血糖，他們可能無(wú)法注意到血糖下降，因此無(wú)法采取干預(yù)措施防止血糖進(jìn)一步下降。

美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局生物制品評(píng)估與研究中心的 Peter Marks 在一份新聞稿中表示，患者嚴(yán)重低血糖是非常危險(xiǎn)的，可能會(huì)導(dǎo)致意識(shí)喪失或癲癇發(fā)作，從而造成傷害。基于此，FDA批準(zhǔn)的首個(gè)治療 I 型糖尿病的細(xì)胞療法有望為 I 型糖尿病患者和復(fù)發(fā)性嚴(yán)重低血糖患者提供更多的治療選擇，從而幫助患者達(dá)到理想的血糖控制水平。

公開(kāi)資料顯示，Lantidra 細(xì)胞療法是從捐贈(zèng)者那里提供胰腺組織，然后分離純化胰島細(xì)胞。目前，臨床上 90% 的胰島移植手術(shù)是經(jīng)皮肝門靜脈穿刺注射胰島細(xì)胞，肝臟是這些移植物的新家園，存活的胰島細(xì)胞可以獨(dú)立調(diào)節(jié)血糖水平。術(shù)后免疫抑制治療是必要的。

FDA 對(duì) Lantidra 細(xì)胞療法的批準(zhǔn)主要基于兩項(xiàng)臨床試驗(yàn)。在這兩項(xiàng)試驗(yàn)中，30 名參與者接受了一到三次藥物注射。大約 70% 的人在 1年或更長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)不再需要注射胰島素，30% 的人在 5 年以上的時(shí)間內(nèi)不再不需要注射胰島素。

在 Lantidra 獲批上市之際，許多公司也在加快布局。美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院臨床試驗(yàn)注冊(cè)網(wǎng)站 ClinicalTrials 顯示，截至目前，全球正在開(kāi)展 351 項(xiàng)細(xì)胞治療糖尿病的臨床試驗(yàn)。

其中，禮來(lái)的合作伙伴 Sigilon Therapeutics 是強(qiáng)勁的布局者之一。早在 2018 年，禮來(lái)就向 Sigilon 提供了 6300 萬(wàn)美元的初始投資和股權(quán)投資，將其研究療法開(kāi)發(fā)成 I 型糖尿病的功能性治療。SIG-002 是禮來(lái)與 Sigilon 合作的主要資產(chǎn)，預(yù)計(jì)將在今年 IND 之前完成驗(yàn)證研究，并于 2024 年提交給 IND。

根據(jù)此次公開(kāi)收購(gòu)的條款，禮來(lái)將以每股 14.92 美元的價(jià)格收購(gòu)流通股票，外加每股 111.64 美元收購(gòu)不可交易的有價(jià)值權(quán)利，交易總額超過(guò) 3 億美元。消息公布后，Sigilon 的股價(jià)在交易前飆升了 470%。這筆交易預(yù)計(jì)將于今年第三季度完成。

一位券商醫(yī)藥行業(yè)分析師對(duì) 21 世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報(bào)道記者表示，考慮到 2021 年中國(guó)糖尿病藥物市場(chǎng)規(guī)模已達(dá)到 670 億元左右，跨國(guó)藥企掘金 I 型糖尿病市場(chǎng)的前瞻性值得肯定。面對(duì)糖尿病領(lǐng)域巨大且未得到滿足的治療需求，糖尿病患者需要“更好的藥物”。然而，由于細(xì)胞治療藥物的高昂價(jià)格，既有高昂的定價(jià)體系，也有巨大的市場(chǎng)需求。作為一種高價(jià)藥，如何將其商業(yè)化，進(jìn)一步搶占市場(chǎng)份額，也將成為企業(yè)未來(lái)需要關(guān)注的焦點(diǎn)。

創(chuàng)新療法落地商業(yè)化難度大

在糖尿病布局上，除了細(xì)胞治療，禮來(lái)還持有 Trulicity（度拉糖肽）、Mounjaro（替爾泊肽）、Humulin（重組人胰島素）、Humalog（賴脯胰島素）和Jardiance（恩格列凈）。根據(jù)禮來(lái)公司發(fā)布的 2022 年財(cái)報(bào)數(shù)據(jù)顯示，該公司全年總收入為 285.41 億美元，同比增長(zhǎng) 1%。糖尿病業(yè)務(wù)組合貢獻(xiàn)了 138.29 億美元的收入，占禮來(lái)總收入的 48.5%。

但需要注意的是，禮來(lái) GLP-1 受體激動(dòng)劑度拉糖肽的增長(zhǎng)率自 2021 年以來(lái)有所下降。其競(jìng)品諾和諾德 GLP-1 業(yè)務(wù)的年收入為 833.71 億丹麥克朗（約合 122.44 億美元），同比增長(zhǎng) 56%。此外，有業(yè)內(nèi)人士認(rèn)為，到 2030 年，I 型糖尿病的市場(chǎng)規(guī)模有望超過(guò) 70 億美元，禮來(lái)自然不會(huì)缺席，細(xì)胞治療的布局也將成為禮來(lái)糖尿病新的市場(chǎng)增長(zhǎng)點(diǎn)。

然而，細(xì)胞治療市場(chǎng)并不像想象中那么容易。在談到細(xì)胞治療的市場(chǎng)前景時(shí)，一位藥企高管在接受 21 世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報(bào)道記者采訪時(shí)表示，在臨床治療領(lǐng)域，細(xì)胞治療肯定會(huì)成為越來(lái)越主流的治療方法，但目前行業(yè)發(fā)展還處于早期階段。細(xì)胞治療是一種技術(shù)復(fù)雜、生產(chǎn)成本高、相對(duì)個(gè)性化的治療方法，對(duì)于患者的可及性和整個(gè)市場(chǎng)的未來(lái)規(guī)模方面還存在一些不確定性。

根據(jù)弗若斯特沙利的數(shù)據(jù)，自 2015 年以來(lái)，全球細(xì)胞治療行業(yè)一直在快速發(fā)展。從 2016 年到 2020 年，市場(chǎng)規(guī)模從 5040 萬(wàn)美元增加到 20.8 億美元，預(yù)計(jì)到 2025 年，全球細(xì)胞治療市場(chǎng)規(guī)模將達(dá)到近 305.4 億美元。盡管在中國(guó)進(jìn)行的臨床研究很多，但在中國(guó)推出并商業(yè)化的產(chǎn)品很少，這也反映了研究和產(chǎn)出之間的不平衡。

此外，據(jù)沙利文統(tǒng)計(jì)，截至 2022 年 11 月底，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局已批準(zhǔn) 200 多個(gè)用于細(xì)胞基因治療的新藥臨床試驗(yàn)許可證，但只有極少數(shù)推進(jìn)至注冊(cè)臨床 II 期或關(guān)鍵臨床研究階段。細(xì)胞治療藥物的適應(yīng)癥分布也集中在癌癥領(lǐng)域。如何在競(jìng)爭(zhēng)中脫穎而出，快速推進(jìn)注冊(cè)臨床研究，并在未來(lái)取得商業(yè)成功，是許多企業(yè)需要考慮的重要問(wèn)題。

從研發(fā)渠道來(lái)看，醫(yī)藥行業(yè)約 13% 的產(chǎn)品屬于細(xì)胞療法，但目前產(chǎn)品數(shù)量不足 1%。該行業(yè)仍處于快速增長(zhǎng)階段，是繼小分子和大分子之后的跨代類別。例如，我們還需要關(guān)注細(xì)胞治療產(chǎn)品擴(kuò)展在新適應(yīng)癥和工藝創(chuàng)新方面的進(jìn)一步突破。這家制藥公司的高管強(qiáng)調(diào)，細(xì)胞治療的成本仍然很高，提高患者的用藥可及性仍然是一個(gè)主要方向。下一步，需要進(jìn)一步關(guān)注擴(kuò)大市場(chǎng)應(yīng)用前景，行業(yè)需要在腫瘤的基礎(chǔ)上進(jìn)一步探索更多疾病領(lǐng)域的發(fā)展可能性。

此外，上海藥品審評(píng)核查中心副主任李香玉此前指出，細(xì)胞治療產(chǎn)品已經(jīng)走過(guò)了業(yè)內(nèi)人士質(zhì)疑其安全性和有效性的階段。在企業(yè)開(kāi)發(fā)的細(xì)胞基因治療產(chǎn)品的安全性和有效性得到提高后，近年來(lái)批準(zhǔn)的基因治療產(chǎn)品數(shù)量有所增加。在現(xiàn)有的細(xì)胞治療市場(chǎng)中，絕大多數(shù)商業(yè)化和市場(chǎng)化的細(xì)胞治療產(chǎn)品都是針對(duì)相對(duì)集中的靶點(diǎn)，這也引起了人們對(duì)差異化靶點(diǎn)產(chǎn)品的關(guān)注。

“需要注意的是，國(guó)家層面對(duì)細(xì)胞基因治療產(chǎn)品的監(jiān)管也越來(lái)越嚴(yán)格。例如，細(xì)胞治療產(chǎn)品的 GMP 與傳統(tǒng)生物制品相比具有一定的特異性，例如一次性裝置的數(shù)量多，并且生產(chǎn)過(guò)程應(yīng)注重剪切力。此外，還要考慮細(xì)胞的穩(wěn)定性、工藝的穩(wěn)定性和供體的變異性。”李香玉強(qiáng)調(diào)。

公司如何應(yīng)對(duì)這些情況？上述分析師還指出，中國(guó)細(xì)胞治療產(chǎn)品之所以無(wú)法進(jìn)入紅海市場(chǎng)，是因?yàn)榕c抗體藥物和化學(xué)靶向藥物相比，研發(fā)壁壘相對(duì)較高。然而，許多制藥公司在申報(bào)注冊(cè)臨床-注冊(cè)臨床-獲批上市等各種環(huán)境中都面臨著工藝壁壘。這也使得不少藥企因?yàn)楣に嚥贿^(guò)關(guān)最終在審評(píng)環(huán)節(jié)終止，浪費(fèi)了大量的精力和資源。此外，目前細(xì)胞治療的總體滲透率高于預(yù)期，但總體滲透率仍然很低。因此，企業(yè)在這一賽道上的布局仍需綜合考慮。

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