近年來，NK 免疫細(xì)胞在實(shí)體瘤領(lǐng)域逐漸取得進(jìn)展。在中國，針對(duì)卵巢癌（OC）的“靶向間皮素嵌合抗原受體NK細(xì)胞注射液”已獲得臨床默示許可。這意味著我國免疫細(xì)胞治療實(shí)體瘤的臨床試驗(yàn)正在有序發(fā)展。

那么，目前 NK 細(xì)胞治療卵巢癌都有哪些臨床前以及臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)呢？未來將面臨哪些問題和挑戰(zhàn)？今天，我們通過荷蘭奈梅亨拉德堡德大學(xué)研究團(tuán)隊(duì)在 Gynecologic Oncology 雜志上發(fā)表的綜述找答案。

01 NK 細(xì)胞治療卵巢癌的機(jī)制與優(yōu)勢

卵巢癌是最致命的婦科惡性腫瘤。因?yàn)槁殉舶┰谵D(zhuǎn)移到腹水或骨盆之前通常是無癥狀的，大多數(shù)患者在被診斷為癌癥時(shí)往往會(huì)發(fā)展為晚期癌癥，而晚期癌癥女性的 5 年生存率僅為 29%。目前的治療方法包括減瘤手術(shù)聯(lián)合鉑類和紫杉烷類藥物化療，但大多數(shù)患者在治療后 3 年內(nèi)復(fù)發(fā)。因此，有必要不斷探索新的治療方案。

隨著科技的不斷發(fā)展，研究人員認(rèn)為卵巢癌是一種免疫原性疾病，腫瘤中存在T和NK細(xì)胞浸潤。因此，免疫療法可能是一種潛在的治療選擇。

大量臨床前研究表明，卵巢癌容易受到 NK 細(xì)胞攻擊，且在卵巢癌中，NK 細(xì)胞毒性相對(duì)較低，存在“耗盡”的可能性。因此，NK 細(xì)胞治療可能有助于治療卵巢癌。NK 細(xì)胞在癌癥免疫治療中的優(yōu)勢之一是能夠殺死腫瘤細(xì)胞而不致敏。許多優(yōu)點(diǎn)使 NK 細(xì)胞治療成為研究熱點(diǎn)。

NK 細(xì)胞通過幾種機(jī)制發(fā)揮殺傷作用：

1.釋放含有穿孔素和顆粒酶的細(xì)胞毒性顆粒；

2.通過 NK 細(xì)胞上的 TNF 相關(guān)凋亡誘導(dǎo)配體（TRAIL）和 Fas 配體誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡；

3.產(chǎn)生促炎細(xì)胞因子如干擾素 γ（IFN-γ）等促進(jìn)先天性和適應(yīng)性抗腫瘤免疫反應(yīng)。

02 NK 細(xì)胞治療卵巢癌的臨床前研究

近年來，多個(gè) NK 細(xì)胞治療卵巢癌的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明，這種治療可以提高生存率。例如，在卵巢癌動(dòng)物模型中使用不同的同種異體 NK 細(xì)胞產(chǎn)物進(jìn)行過繼轉(zhuǎn)移治療，已顯示出良好的效果。

研究人員構(gòu)建了卵巢癌小鼠模型，發(fā)現(xiàn)由腹腔內(nèi)（IP）輸送誘導(dǎo)多能干細(xì)胞來源的 NK 細(xì)胞可以抑制腫瘤生長。巧合的是，研究人員還發(fā)現(xiàn)，輸注來源于造血干細(xì)胞和祖細(xì)胞（HSPC）的 NK 細(xì)胞可以有效治療卵巢癌，延長卵巢癌小鼠的生存期。在卵巢癌小鼠模型中，異體離體擴(kuò)增NK細(xì)胞療法顯示腫瘤生長減少，生存率提高，并預(yù)防全身轉(zhuǎn)移。

此外，為了進(jìn)一步增強(qiáng)這些 NK 細(xì)胞介導(dǎo)的抗卵巢癌反應(yīng)，研究人員嘗試將過繼轉(zhuǎn)移與 NK 細(xì)胞刺激細(xì)胞因子（包括 IL-2 和 IL-15）相結(jié)合。研究人員還使用了細(xì)胞因子誘導(dǎo)的記憶樣（CIML）NK 細(xì)胞，這種細(xì)胞在體外和體內(nèi)都具有很強(qiáng)的增殖能力，即使暴露在腹水中也具有良好的治療持久性。

03 6項(xiàng)臨床試驗(yàn)，30例患者表明：NK細(xì)胞可讓卵巢腫瘤縮小

在動(dòng)物試驗(yàn)的基礎(chǔ)上，幾個(gè)研究小組進(jìn)行了人體臨床試驗(yàn)。這篇綜述在 Pubmed 數(shù)據(jù)庫中進(jìn)行 NK 細(xì)胞治療相關(guān)搜索，共篩選了 21 項(xiàng)相關(guān)試驗(yàn)，經(jīng)過排除后，最終納入 6 項(xiàng)試驗(yàn)。

臨床數(shù)據(jù)：在 6 項(xiàng)臨床試驗(yàn)中，31 名卵巢癌患者接受了 NK 細(xì)胞過繼轉(zhuǎn)移，所有患者均接受了同種異體 NK 細(xì)胞靜脈輸注。大多數(shù)患者在 NK 細(xì)胞治療后病情穩(wěn)定，腫瘤縮小，腹水減少，沒有明顯的不良反應(yīng)。在接受重復(fù)輸注的患者中，描述了更完整的反應(yīng)，這表明 NK 細(xì)胞治療是有效和安全的。

由于卵巢癌局限于大多數(shù)患者的腹膜腔內(nèi)，腹膜腔內(nèi) NK 細(xì)胞療法可以繞過肝臟和脾臟對(duì)轉(zhuǎn)移細(xì)胞的消耗，使細(xì)胞直接與腹膜腔內(nèi)的癌細(xì)胞相遇。因此，腹膜腔內(nèi)輸注 NK 細(xì)胞可以提高 NK 細(xì)胞治療的有效性。

2018 年，NK 細(xì)胞峰會(huì)初步公布了兩名患者接受腹膜腔內(nèi) NK 細(xì)胞輸注的結(jié)果。兩名患者在治療后均病情穩(wěn)定，發(fā)現(xiàn)腫瘤減少，無明顯不良反應(yīng)。目前，相關(guān)臨床研究仍在進(jìn)行中。

到目前為止，已完成的試驗(yàn)和病例系列研究表明，同種異體 NK 細(xì)胞療法總體耐受性良好，可能有益于臨床結(jié)果，但還需要對(duì) NK 細(xì)胞的可持續(xù)擴(kuò)增及其體內(nèi)臨床效果進(jìn)行進(jìn)一步研究。

近年來，NK 細(xì)胞治療卵巢癌的研究現(xiàn)狀和治療早期結(jié)果已經(jīng)發(fā)表，為NK細(xì)胞在卵巢癌癥中的作用和潛在治療作用提供了大量證據(jù)。預(yù)計(jì)在不久的將來，NK細(xì)胞治療卵巢癌癥將有更多的臨床證據(jù)。然而，未來仍有重大挑戰(zhàn)需要解決，如NK細(xì)胞活性和擴(kuò)增問題，以及如何將其與其他療法相結(jié)合。隨著臨床研究的發(fā)展，NK細(xì)胞治療可能成為治療卵巢癌癥的潛在方法之一。

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