據(jù)國(guó)際糖尿病聯(lián)盟在 2021 年的估算數(shù)據(jù)：全球約有 5.37 億的成年人患有糖尿病相當(dāng)于每 11 個(gè)人中就有一個(gè)糖尿病患者。預(yù)計(jì)到 2045 年，這一數(shù)字將達(dá)到 7 億，約 670 萬人會(huì)因此喪命。但實(shí)際上，糖尿病本身并不可怕，可怕的是隨之而來的并發(fā)癥 。

01 備受折磨的糖尿病患者

糖尿病是全球常見的慢性病之一，由胰島素分泌不足或胰島素利用障礙引起的碳水化合物、蛋白質(zhì)、脂肪代謝紊亂性疾病，以高血糖為主要標(biāo)志。糖尿病的主要表現(xiàn)就是血糖水平高（空腹血糖≥7.0mmol/L），并伴有“三多一少”的癥狀，即吃得多、喝得多、尿得多，但體重變少。按照致病因素不同，又可以分為 1 型糖尿病和 2 型糖尿病，遺傳因素和環(huán)境因素共同導(dǎo)致糖尿病的發(fā)生。

1 型糖尿病

又稱胰島素依賴型糖尿病，常在青少年階段發(fā)病，主要是由于免疫、遺傳、病毒感染等因素引起，發(fā)病機(jī)制可能是胰腺 β 細(xì)胞被破壞，不能正常分泌胰島素，導(dǎo)致胰島素缺乏或顯著減少，外周組織無法合理利用葡萄糖，從而出現(xiàn)高血糖，由此引發(fā)糖尿病。

1 型糖尿病不常見，典型臨床表現(xiàn)是“三多一少”，有時(shí)會(huì)出現(xiàn)酮癥酸中毒的癥狀（呼氣有爛蘋果氣味），一般采用外用注射胰島素控制。

2 型糖尿病

又叫非胰島素依賴型糖尿病，常在成人階段發(fā)病，是由于遺傳或者生活因素，引起機(jī)體胰島素抵抗、胰島素相對(duì)缺乏，進(jìn)而引起血糖的持續(xù)升高。2 型糖尿病患者約占據(jù)我國(guó)糖尿病患者的 90%，其主要特征也為“三多一少”。和 1 型糖尿病不同，2 型糖尿病初期胰島素分泌正常，但是由于種種原因，胰島素?zé)o法發(fā)揮正常功能，血糖濃度降不下去，而高血糖又會(huì)刺激胰島細(xì)胞生成更多的胰島素。長(zhǎng)久高強(qiáng)度運(yùn)作下，最終導(dǎo)致胰島細(xì)胞出現(xiàn)“罷工”，胰島素分泌出現(xiàn)障礙，加重高血糖。

2 型糖尿病的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜。就并發(fā)癥而言，1 型糖尿病容易引起的視網(wǎng)膜，腎和神經(jīng)病變。2 型糖尿病容易發(fā)生心臟，腦，腎，足或肢體的血管動(dòng)脈硬化病變。

2 型糖尿病一般多采用口服降糖藥以及胰島素注射配合治療，從而降低血糖濃度。

02 什么是胰島素

胰島素是由胰臟內(nèi)的胰島 β 細(xì)胞分泌的一種蛋白質(zhì)激素，是人體中唯一可以降低血糖的激素，兼有促進(jìn)糖原、脂肪、蛋白質(zhì)合成的作用。通俗來講，胰島素對(duì)葡萄糖代謝的作用，就是能將葡萄糖從細(xì)胞外轉(zhuǎn)移到細(xì)胞內(nèi)，降低血糖水平。當(dāng)胰島素分泌不足，血液中的葡萄糖就無法順利轉(zhuǎn)移到細(xì)胞內(nèi)，從而引發(fā)高血糖。此時(shí)則需要通過注射外源胰島素來達(dá)到血糖平衡。

胰島素的生理作用主要是調(diào)節(jié)代謝過程，胰島素可以調(diào)節(jié)三大代謝物質(zhì)：

• 調(diào)節(jié)糖代謝：胰島素可以促進(jìn)組織細(xì)胞對(duì)葡萄糖的攝取和利用，促進(jìn)糖原合成，抑制糖異生，從而使血糖降低。

• 調(diào)節(jié)脂肪代謝：胰島素可以促進(jìn)脂肪的合成與貯存，可以使血液中的游離脂肪酸減少，同時(shí)抑制脂肪分解氧化。

• 調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)代謝：胰島素在促進(jìn)蛋白質(zhì)合成、貯存的同時(shí)，也可抑制蛋白質(zhì)的分解。

胰島移植雖可以改善患者的胰島素不足問題，但是供源不足，且需要長(zhǎng)期服用免疫抑制劑，臨床上無法大規(guī)模開展。干細(xì)胞技術(shù)的飛速發(fā)展，生物材料科學(xué)的進(jìn)步，使再生醫(yī)學(xué)離臨床轉(zhuǎn)化越來越近，有望成為最有潛力的糖尿病替代治療策略。

03 干細(xì)胞治療糖尿病的兩大策略

干細(xì)胞療法為糖尿病患者帶來了新希望。干細(xì)胞治療糖尿病主要有兩大策略，如下：

第一類是功能性胰島細(xì)胞，作用是細(xì)胞替代，分泌生產(chǎn)胰島素。

• 利用多能干細(xì)胞（包括 hESC 和 iPSC），定向分化產(chǎn)生功能性類 β 細(xì)胞；

• 利用其它組織器官細(xì)胞（例如胃腸上皮細(xì)胞或胰腺外分泌細(xì)胞），通過重編程、轉(zhuǎn)分化獲得功能性類β細(xì)胞；

• 利用胰島成體干細(xì)胞產(chǎn)生胰島類器官，獲得各種胰島功能細(xì)胞。這些路徑的共同點(diǎn)是產(chǎn)生新的功能胰島細(xì)胞，直接代替依賴于捐贈(zèng)者的供體胰島。

第二類是間充質(zhì)干細(xì)胞，作用是調(diào)節(jié)免疫功能，保護(hù)患者體內(nèi)的 β 細(xì)胞，改善胰島環(huán)境，從而減輕糖尿病癥狀。

間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs）既能夠支持、保護(hù) β 細(xì)胞，可能還是 β 細(xì)胞的來源之一。間充質(zhì)干細(xì)胞移植對(duì) 2 型糖尿?。?/span>T2D）患者有效，但其在 1 型糖尿?。?/span>T1D）患者中的療效還存在爭(zhēng)議，因?yàn)殚g充質(zhì)干細(xì)胞在體外分化為功能性 β 細(xì)胞的能力較差，且在體內(nèi)沒有發(fā)生轉(zhuǎn)分化。

人胚胎干細(xì)胞來源的胰島移植，也進(jìn)入了 I 期和 II 期臨床試驗(yàn)。多能干細(xì)胞替代療法克服了供體不足的障礙，但仍面臨免疫排斥的風(fēng)險(xiǎn)。膠囊化細(xì)胞（將移植的胰島細(xì)胞包裹在膠囊內(nèi)的免疫保護(hù)策略），通過多能干細(xì)胞來源的胰島類器官與膠囊、微膠囊技術(shù)相結(jié)合，建立一道免疫屏障，避免引起免疫排斥反應(yīng)。但是這也有一定的問題要解決：β 細(xì)胞代謝非常旺盛，對(duì)氧氣和營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的需求很大，而免疫屏障讓移植細(xì)胞很難直接發(fā)生血管化。

總之，干細(xì)胞治療糖尿病是目前再生醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中最備受關(guān)注的研究方向，但由基礎(chǔ)走向臨床的轉(zhuǎn)化過程中仍然道路曲折，面臨諸多挑戰(zhàn)。

04 干細(xì)胞為糖尿病患者帶來新的希望！

臨床證據(jù)證實(shí)了間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs）在各種醫(yī)療條件下的治療益處。

目前，MSCs 是臨床試驗(yàn)中最常用的干細(xì)胞。早在 2017 年，研究員在《Journal of Molecular Endocrinology》發(fā)表了綜述，總結(jié) MSCs 在組織修復(fù)中的作用，提供改善 MSCs 功能的新策略，并描述這些過程如何轉(zhuǎn)化為糖尿病的臨床治療。

成果一：人多能干細(xì)胞來源的胰島細(xì)胞可有效恢復(fù)糖尿病患者胰島素水平低下的問題

2022 年 2 月 4 日，北京大學(xué)鄧宏魁研究組、中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院/北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院彭小忠研究組，以及天津市第一中心醫(yī)院沈中陽(yáng)研究團(tuán)隊(duì)，在國(guó)際權(quán)威期刊 Nature Medicine 上發(fā)表題為 Human Pluripotent Stem Cell-derived Islets Ameliorate Diabetes in Nonhuman Primates（人多能干細(xì)胞來源的胰島細(xì)胞改善非人靈長(zhǎng)類糖尿病動(dòng)物模型血糖控制的研究）的研究論文。

該研究首先在原有工作基礎(chǔ)上進(jìn)一步優(yōu)化和改進(jìn)了人多能干細(xì)胞向胰島細(xì)胞的分化制備方案，成功完成了高效誘導(dǎo)人多能干細(xì)胞（IPS）分化成為功能成熟的胰島β細(xì)胞，誘導(dǎo)出的 β 細(xì)胞在輸入體內(nèi)后，具有正常的胰島分泌功能，可以有效恢復(fù)糖尿病患者胰島素水平低下的問題，進(jìn)而維持血糖濃度穩(wěn)定。

IPS 是具有多項(xiàng)分化潛能的干細(xì)胞，可以在體外通過誘導(dǎo)分化成為功能成熟的胰島細(xì)胞，但分化效率低下一直是阻礙其發(fā)展的重要瓶頸。

鄧宏魁研究團(tuán)隊(duì)大幅度優(yōu)化了 IPS 向胰島細(xì)胞的分化方案，重點(diǎn)解決了如何高效誘導(dǎo)從胰腺前體細(xì)胞向胰島內(nèi)分泌細(xì)胞命運(yùn)特化的技術(shù)難題，從而使體外大規(guī)模制備功能成熟的胰島細(xì)胞成為可能。

在這項(xiàng)研究中，研究團(tuán)隊(duì)將人多能干細(xì)胞來源胰島（hPSC-islets）輸注到患有糖尿病的非人類靈長(zhǎng)類動(dòng)物中，發(fā)現(xiàn)有效恢復(fù)內(nèi)源性胰島素分泌并改善血糖控制。

所有受試者的禁食和餐前平均血糖水平均顯著下降。同時(shí)，病理學(xué)檢測(cè)結(jié)果顯示移植的胰島細(xì)胞存活并保持良好的功能。更為重要的是，研究團(tuán)隊(duì)在靈長(zhǎng)類動(dòng)物實(shí)驗(yàn)周期內(nèi)，未發(fā)現(xiàn)移植細(xì)胞發(fā)生致瘤現(xiàn)象，初步驗(yàn)證了 hPSC 來源的胰島移植治療方案的安全性。

作為國(guó)際首個(gè)在非人靈長(zhǎng)類模型上系統(tǒng)評(píng)價(jià)人多能干細(xì)胞來源的胰島細(xì)胞治療糖尿病可行性的研究。研究結(jié)果表明證明了人多能干細(xì)胞分化的胰島細(xì)胞在糖尿病治療中的安全性和有效性，為 hPSC 胰島在糖尿病治療的臨床研究中提供了理論基礎(chǔ)和數(shù)據(jù)支撐，發(fā)掘了干細(xì)胞進(jìn)一步應(yīng)用于臨床的巨大潛力，標(biāo)志著 hPSC 胰島的臨床轉(zhuǎn)化邁出了實(shí)質(zhì)性的一步。

成果二：證實(shí)間充質(zhì)干細(xì)胞治療 2 型糖尿病安全有效

2022 年 5 月，中國(guó)人民解放軍第一醫(yī)學(xué)中心內(nèi)分泌科母義明教授、生物治療中心韓衛(wèi)東教授等人在 Stem Cell Reserch＆ Therapy 期刊上發(fā)表了《臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞治療中國(guó)成人Ⅱ型糖尿病的療效和安全性的2期臨床試驗(yàn)》，考察了臍帶來源間充質(zhì)干細(xì)胞（UC-MSCs）治療型糖尿病的療效和安全性。

研究結(jié)果表明：間充質(zhì)干細(xì)胞治療可能是成人 2 型糖尿病（T2DM）潛在的治療方法。

共有 91 例 2 型糖尿病患者參加了這項(xiàng)臨床試驗(yàn)，并隨機(jī)分為間充質(zhì)干細(xì)胞治療組（45例）和安慰劑組（46例）。UC-MSCs 組給予靜脈輸注 1×10?/kg，共輸注 3 次，每次間隔 4 周。對(duì)照組給予安慰劑輸注。

隨訪 48 周結(jié)果顯示，13.5% 的患者接受 UC-MSCs 移植 8-24 周后不再使用胰島素，并在 37.2±15.2 周內(nèi)未再次使用胰島素，而安慰劑組無患者停用胰島素。試驗(yàn)期間，未發(fā)生與 UC-MSCs 移植相關(guān)的主要不良事件。

UC-MSCs 的移植可能是Ⅱ型糖尿病的一種潛在治療方法。

成果三：證實(shí)間充質(zhì)干細(xì)胞治療保護(hù) 1 型糖尿病患的胰島 β 細(xì)胞功能

2021 年，南京市鼓樓醫(yī)院內(nèi)分泌科朱大龍教授團(tuán)隊(duì)，在 Stem Cell Research & Therapy 發(fā)表了《臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞在1型糖尿病重復(fù)移植：一項(xiàng)開放、非隨機(jī)、平行對(duì)照臨床試驗(yàn)》。

共有 53 例（成人 33 例，青少年 20 例）1 型糖尿病患者參與該研究。MSCs 組 27 例接受治療，對(duì)照組 26 例。MSCs 組劑量，1×10?/kg，靜脈輸注 2 次，間隔 3 個(gè)月。

隨訪 1 年結(jié)果顯示 11 名 MSCs 受試者組達(dá)到臨床緩解，顯著高于對(duì)照組。其中 3 名 MSCs 治療的成年人實(shí)現(xiàn)不依賴胰島素，并在 3-12 個(gè)月內(nèi)保持不使用胰島素，而對(duì)照組沒有。

研究提示，對(duì)于新發(fā) T1DM 患者，重復(fù) 1 次注射 MSCs 是安全的，可能有利于保護(hù)胰島 β 細(xì)胞的功能。

成果四：間充質(zhì)干細(xì)胞治療 2 型糖尿病的安全性和有效性

發(fā)表在《Diabetes, Metabolic Syndrome and obesity》上的一篇綜述闡述了間充質(zhì)干細(xì)胞治療 2 型糖尿病的安全性和有效性。

這篇綜述收集了 6 項(xiàng)臨床試驗(yàn)，包括 262 名 2 型糖尿病患者，取得了完整結(jié)果證實(shí)了使用間充質(zhì)干細(xì)胞后可以減少 3-6 個(gè)月的胰島素依賴性，降低三個(gè)月隨訪期內(nèi)糖化血紅蛋白 (HbAc1) 水平。

糖尿病的功能性治愈，一直是再生醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的難題。干細(xì)胞移植是治療糖尿病最有前景的方法之一，糖尿病患者接受間充質(zhì)干細(xì)胞治療后有望“擺脫”胰島素和口服降糖藥，實(shí)現(xiàn)真正意義上的“治愈”。

目前有關(guān)干細(xì)胞在治療糖尿病并發(fā)癥的基礎(chǔ)及臨床使用方面已經(jīng)取得不少成就，且未觀察到嚴(yán)重臨床不良反應(yīng)。相信隨著研究的不斷深入，應(yīng)用間充質(zhì)干細(xì)胞來治療糖尿病潛在的并發(fā)癥將造福無數(shù)糖尿病患者。

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