今年 8 月，斯坦福大學(xué)的研究人員在《自然-衰老》雜志上發(fā)表了一項(xiàng)研究，發(fā)現(xiàn)人體在4 0 多歲和 60 多歲時(shí)會(huì)經(jīng)歷劇烈的衰老變化，人們?cè)谶@個(gè)年齡突然感覺(jué)變老了。

60 歲以上是人生第二次“懸崖般衰老”的年齡點(diǎn)。此時(shí)，與免疫調(diào)節(jié)、氧化應(yīng)激、碳水化合物代謝、腎功能、心血管疾病等相關(guān)的分子發(fā)生了顯著變化。在這個(gè)年齡段，人體最危險(xiǎn)的衰老也會(huì)發(fā)生——免疫衰老。

免疫衰老是一種不可避免的現(xiàn)象，涉及免疫系統(tǒng)隨著年齡的增長(zhǎng)而重塑。免疫衰老的特征包括初始免疫細(xì)胞數(shù)量的減少、記憶細(xì)胞的相對(duì)增加以及血清中促炎細(xì)胞因子水平的增加，這些因素共同削弱了身體的免疫防御能力。65 歲以上的個(gè)體感染率較高，癌癥發(fā)病率較高，疾病死亡率增加，疫苗效力降低。目前，還沒(méi)有有效的治療措施來(lái)改善免疫衰老。

由于免疫力減弱，老年人更容易受到嚴(yán)重感染。與年輕患者相比，65-74 歲的患者感染社區(qū)獲得性肺炎的風(fēng)險(xiǎn)增加了 21%，敗血癥和菌血癥在老年人中也更常見(jiàn)。

其次，作為衰老的直接結(jié)果，免疫系統(tǒng)處于持續(xù)的亞臨床炎癥狀態(tài)，這可能會(huì)進(jìn)一步加劇各種疾病，包括心血管疾?。ㄐ募」Ｋ?、高血壓、動(dòng)脈粥樣硬化）、認(rèn)知障礙（阿爾茨海默病、帕金森病）、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和代謝性疾病（II 型糖尿?。┑?。

近年來(lái)，間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs）因其優(yōu)異的免疫調(diào)節(jié)特性和極低的免疫原性而顯示出作為對(duì)抗免疫衰老和促進(jìn)免疫系統(tǒng)再生的治療工具的巨大潛力。MSCs 不僅可以調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞的平衡，還可以通過(guò)其多向分化能力促進(jìn)受損組織的修復(fù)和再生，為延緩免疫衰老過(guò)程提供了新的希望。

最近，一篇題為“Potential of Mesenchymal Stem Cells in the Rejuvenation of the Aging Immune System”的綜述文章發(fā)表在《International Journal of Molecular Sciences》期刊上發(fā)表。本文全面回顧和分析了間充質(zhì)干細(xì)胞在衰老免疫系統(tǒng)再生領(lǐng)域的研究進(jìn)展，強(qiáng)調(diào)了它們?cè)诨謴?fù)免疫系統(tǒng)功能和提高機(jī)體抗病能力方面的巨大潛力，為未來(lái)的研究和應(yīng)用提供了方向。

免疫衰老的原因：

• 線粒體活性氧（ROS）：線粒體是細(xì)胞的“能量工廠”，但在能量產(chǎn)生過(guò)程中會(huì)產(chǎn)生副產(chǎn)物——活性氧（ROS）。適量的 ROS 對(duì)細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)和生理功能至關(guān)重要，但過(guò)量則會(huì)導(dǎo)致氧化應(yīng)激。隨著年齡增長(zhǎng)，機(jī)體清除 ROS 的能力下降，導(dǎo)致線粒體 ROS 水平升高，進(jìn)而損傷細(xì)胞成分，加速衰老進(jìn)程。

• 氧化應(yīng)激：長(zhǎng)期暴露于氧化應(yīng)激環(huán)境下，細(xì)胞內(nèi)的蛋白質(zhì)、脂質(zhì)和 DNA 等關(guān)鍵分子會(huì)受到損傷。這種損傷不僅削弱了細(xì)胞的正常功能，還觸發(fā)了持續(xù)的炎癥反應(yīng)，如 NF-κB 和 IL-1β 等炎癥因子的激活，進(jìn)一步加劇了免疫系統(tǒng)的負(fù)擔(dān)和衰老。

• 端?？s短：端粒是染色體末端的結(jié)構(gòu)，隨著細(xì)胞分裂而逐漸縮短。T 細(xì)胞作為免疫系統(tǒng)的重要組成部分，其端粒縮短尤為顯著，這限制了 T 細(xì)胞的增殖能力和壽命，導(dǎo)致免疫細(xì)胞池的老化。

• 胸腺退化：胸腺是 T 細(xì)胞發(fā)育和成熟的關(guān)鍵場(chǎng)所。隨著年齡增長(zhǎng)，胸腺組織逐漸退化，減少了 T 細(xì)胞的生成和輸出，特別是初始 CD4+ 和 CD8+ T 細(xì)胞的數(shù)量顯著下降，影響了免疫應(yīng)答的多樣性和效率。

• 自噬受損：自噬是細(xì)胞自我清理和修復(fù)的重要機(jī)制。在衰老過(guò)程中，由于氧化應(yīng)激等因素的累積，自噬功能受損，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)廢物和受損組分的積累，影響免疫細(xì)胞的正常功能和壽命。

• 表觀遺傳改變：表觀遺傳變化包括 DNA 甲基化、組蛋白修飾和染色質(zhì)重塑等，它們通過(guò)影響基因的可及性和表達(dá)模式，調(diào)控免疫細(xì)胞的分化和功能，從而參與免疫衰老的調(diào)控。

• 基因組不穩(wěn)定性：基因組不穩(wěn)定性是衰老和癌癥的共同特征。持續(xù)的 DNA 損傷、核膜缺陷和線粒體 DNA突變等因素導(dǎo)致基因組穩(wěn)定性下降，增加了基因突變和染色體異常的風(fēng)險(xiǎn)，進(jìn)而影響了免疫細(xì)胞的正常功能和免疫應(yīng)答的準(zhǔn)確性。

• 細(xì)胞衰老：在衰老過(guò)程中，衰老細(xì)胞逐漸積累并失去正常功能。這些細(xì)胞表達(dá)衰老相關(guān)分泌表型（SASP），釋放促炎因子和生長(zhǎng)因子等信號(hào)分子，加劇了局部和全身的炎癥反應(yīng)，促進(jìn)了免疫系統(tǒng)的進(jìn)一步衰老和功能障礙。

間充質(zhì)干細(xì)胞：恢復(fù)老化的免疫系統(tǒng)，改善健康

與年齡相關(guān)的免疫力下降的原因之一是間充質(zhì)干細(xì)胞隨著年齡的增長(zhǎng)而衰老，它們維持免疫系統(tǒng)的能力逐漸減弱。盡管間充質(zhì)干細(xì)胞具有多能性，但它們?cè)谌梭w內(nèi)的數(shù)量有限，例如，間充質(zhì)造血干細(xì)胞僅占骨髓單核細(xì)胞的 0.001% 至 0.01%。因此，該研究表明，間充質(zhì)干細(xì)胞的體外擴(kuò)增和注射劑量的優(yōu)化對(duì)于維持和增強(qiáng)間充質(zhì)莖細(xì)胞在體內(nèi)的作用是必要的。

圖注：顯示了與炎癥性疾病和衰老相關(guān)的潛在“炎癥標(biāo)志物”，這些標(biāo)志物可用于驗(yàn)證間充質(zhì)干細(xì)胞治療的功效。

研究證實(shí)，MSCs 通過(guò)分泌各種可溶性因子（如 TGF-β、PGE2、IDO、HGF、NO 等）和直接細(xì)胞介導(dǎo)的相互作用來(lái)調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)、控制炎癥狀態(tài)并減少促炎細(xì)胞因子的表達(dá)。此外，MSCs 可能通過(guò)促進(jìn)自噬和減少氧化應(yīng)激來(lái)改善免疫細(xì)胞的功能。這些機(jī)制為治療與年齡相關(guān)的炎癥性疾病提供了新的思路。在老年患者中進(jìn)行的臨床試驗(yàn)表明，MSCs 能夠顯著改善患者的身體機(jī)能和炎癥狀況。

Golpanian 等人和 Tompkins 等人通過(guò)靜脈注射不同劑量的異基因間充質(zhì)干細(xì)胞，在老年患者中進(jìn)行了 I 期和 II 期臨床試驗(yàn)。這些研究監(jiān)測(cè)了 6 個(gè)月的不良反應(yīng)，以及患者的身體功能和 TNF-α 水平。

兩項(xiàng)研究表明，靜脈輸注 MSCs 后，患者的循環(huán) TNF-α 水平降低，身體功能顯著改善，治療患者未出現(xiàn)嚴(yán)重不良事件。

間充質(zhì)干細(xì)胞改善免疫老化的未來(lái)思考

間充質(zhì)干細(xì)胞在修復(fù)衰老免疫系統(tǒng)方面的實(shí)際效果和未來(lái)的轉(zhuǎn)化應(yīng)用涉及多種因素，例如由于間充質(zhì)細(xì)胞來(lái)源不同而導(dǎo)致療效不一致的可能性、藥物遞送方法的選擇、細(xì)胞制備過(guò)程的差異等。

盡管 MSCs 治療在減少炎癥標(biāo)志物方面顯示出潛力，但其長(zhǎng)期生存和功能仍需進(jìn)一步探索。此外，確定最佳劑量和優(yōu)化治療策略是目前研究的重點(diǎn)。同時(shí)，有必要關(guān)注 MSCs 對(duì)代謝組和脂質(zhì)生物標(biāo)志物的影響，以進(jìn)一步提高治療效果。

總之，MSC 療法在免疫衰老領(lǐng)域顯示出巨大的潛力，但仍需要克服許多局限性和挑戰(zhàn)。未來(lái)的研究應(yīng)側(cè)重于優(yōu)化 MSCs 的來(lái)源、給藥方法和治療策略，以實(shí)現(xiàn)最佳的治療效果。同時(shí)，加強(qiáng)對(duì) MSCs 作用機(jī)制的深入探索，將有助于我們更好地了解它們?cè)诿庖咚ダ现械淖饔?，并為開(kāi)發(fā)新的治療方法提供科學(xué)依據(jù)。

免疫衰老是一個(gè)免疫系統(tǒng)功能隨著年齡的增長(zhǎng)而逐漸衰退的過(guò)程，導(dǎo)致抵抗力減弱、易感疾病和患慢性疾病的風(fēng)險(xiǎn)增加，如心腦血管疾病、癌癥和糖尿病。免疫細(xì)胞功能的下降，特別是 T 細(xì)胞增殖和反應(yīng)能力的下降，使老年人更容易受到病原體的侵襲，恢復(fù)緩慢。研究表明，間充質(zhì)干細(xì)胞療法是恢復(fù)衰老免疫系統(tǒng)的一種有前景的方法。間充質(zhì)干細(xì)胞可以安全地減少炎癥標(biāo)志物，恢復(fù) T 細(xì)胞庫(kù)，改善炎癥性疾病的組織病理學(xué)。隨著臨床實(shí)踐的發(fā)展，人們相信間充質(zhì)干細(xì)胞將為免疫衰老和虛弱領(lǐng)域帶來(lái)更大的突破。

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