近日，美國(guó)德克薩斯大學(xué)的 M.D.安德森癌癥中心發(fā)表了關(guān)于 CAR-T 細(xì)胞治療的 6 項(xiàng)總結(jié)，詳細(xì)介紹了 CAR-T 細(xì)胞療法在臨床上所遇到的問(wèn)題以及該如何解決。

自 2015 年 M.D.安德森癌癥中心的首個(gè) CAR-T 細(xì)胞治療臨床試驗(yàn)啟動(dòng)以來(lái)，它已經(jīng)為數(shù)百名癌癥患者提供了有效的治療。多年來(lái)，通過(guò)大量的臨床試驗(yàn)，已經(jīng)發(fā)現(xiàn) CAR-T 細(xì)胞可以通過(guò)訓(xùn)練加強(qiáng)患者的免疫系統(tǒng)來(lái)發(fā)現(xiàn)和殺死癌細(xì)胞。

CAR-T 細(xì)胞療法：首先，從癌癥患者的血液中提取能夠保護(hù)自己免受癌細(xì)胞攻擊的 T 細(xì)胞，然后在實(shí)驗(yàn)室中通過(guò)添加一種稱(chēng)為嵌合抗原受體或 CAR 的蛋白質(zhì)來(lái)改變細(xì)胞，這種蛋白質(zhì)充當(dāng)導(dǎo)航系統(tǒng)，幫助 T 細(xì)胞追蹤并殺死癌細(xì)胞，這些改變后的 T 細(xì)胞，現(xiàn)在稱(chēng)為 CAR-T 細(xì)胞，然后將制備的 CAR-T 細(xì)胞增殖并重新注入患者的血液。

到目前為止，全球共有 8 款 CAR-T 產(chǎn)品獲批上市。其中，F(xiàn)DA 批準(zhǔn)上市的有 6 款，中國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)上市 2 款。通過(guò)使用 CAR-T 細(xì)胞療法，許多癌癥患者取得了顯著的效果，一些患者甚至完全消除了癌癥。

美國(guó)德克薩斯大學(xué)（The University of Texas）的 M.D.安德森癌癥中心通過(guò)大量 CAR-T 細(xì)胞治療癌癥的研究總結(jié)發(fā)現(xiàn)了 6 件事。

總結(jié) 1：副作用可能很?chē)?yán)重，但可以控制

與其他癌癥治療一樣，CAR-T 細(xì)胞治療也會(huì)產(chǎn)生副作用。最常見(jiàn)和最嚴(yán)重的副作用之一是細(xì)胞因子釋放綜合征（CRS），也稱(chēng)為細(xì)胞因子風(fēng)暴。當(dāng)免疫系統(tǒng)對(duì)注射的 CAR-T 細(xì)胞的反應(yīng)過(guò)于強(qiáng)烈時(shí)，就會(huì)出現(xiàn)這種情況。當(dāng)這種情況發(fā)生時(shí)，患者會(huì)出現(xiàn)輕微的流感樣癥狀，如發(fā)燒、乏力、肌肉酸痛等，還可能出現(xiàn)更嚴(yán)重的癥狀，如血壓下降、組織缺氧，甚至器官衰竭。

細(xì)胞因子釋放綜合征是 CAR-T 細(xì)胞治療早期的一種特殊個(gè)例副作用。然而，據(jù)了解，一種用于青少年關(guān)節(jié)炎的 IL-6 受體拮抗劑——Tocilizumab，已被美國(guó)食品和藥物管理局（FDA）批準(zhǔn)用于治療 CRS，其可迅速逆轉(zhuǎn)細(xì)胞因子釋放綜合征的發(fā)生。

另一個(gè)副作用是免疫效應(yīng)細(xì)胞相關(guān)神經(jīng)毒性綜合征（ICANS）：研究發(fā)現(xiàn)，接受 CAR-T 細(xì)胞治療后出現(xiàn) ICANS 的患者體內(nèi)的細(xì)胞因子顯著升高，大腦中內(nèi)皮受體的激活導(dǎo)致血腦屏障的破壞，進(jìn)而在大腦中引起巨大的炎癥反應(yīng)?；颊呖赡軙?huì)出現(xiàn)嚴(yán)重的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，如定向力、計(jì)算能力下降，甚至失語(yǔ)。盡管 CAR-T 細(xì)胞治療誘導(dǎo) ICANS 的確切機(jī)制尚不清楚，但目前已有治療 ICANS 最有效的治療方法——糖皮質(zhì)激素，大多數(shù)出現(xiàn) ICANS 并發(fā)癥患者會(huì)在幾天內(nèi)康復(fù)。

Sherry Adkins 是一名高級(jí)執(zhí)業(yè)護(hù)士，負(fù)責(zé) M.D.安德森癌癥中心淋巴瘤/骨髓瘤科 CAR-T 細(xì)胞的臨床試驗(yàn)，她目睹了這些副作用。她意識(shí)到：越早干預(yù)并發(fā)癥，癌癥和并發(fā)癥患者的預(yù)后越好。并發(fā)癥的出現(xiàn)并不能阻止將 CAR-T 細(xì)胞療法用于癌癥的治療中。

總結(jié) 2：越早接受治療，預(yù)后結(jié)果越好

過(guò)去，CAR-T 細(xì)胞療法通常被用作癌癥治療的最后手段，并且只被批準(zhǔn)用于化療和干細(xì)胞移植失敗的患者?，F(xiàn)在，CAR-T 細(xì)胞療法的應(yīng)用范圍已經(jīng)擴(kuò)大，并開(kāi)始用于已接受過(guò)一種無(wú)效治療的患者。一些早期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)表明，CAR-T 細(xì)胞療法在治療某些癌癥方面優(yōu)于其他療法。

M.D.安德森癌癥中心的 Sattva Neelapu 博士領(lǐng)導(dǎo)開(kāi)展了一項(xiàng)臨床試驗(yàn)——ZUMA-12。將患有大 B 細(xì)胞淋巴瘤患者分為兩部分，一部分患者在治療初始時(shí)就接受了 CAR-T 細(xì)胞治療，而另一部分患者在腫瘤初期沒(méi)有接受 CAR-T 細(xì)胞療法。研究發(fā)現(xiàn)，一開(kāi)始就接受 CAR-T 細(xì)胞治療的大 B 細(xì)胞淋巴瘤患者的完全緩解率遠(yuǎn)高于腫瘤初期未接受 CAR-T 的患者。根據(jù)這項(xiàng)臨床試驗(yàn)的結(jié)果可見(jiàn)，CAR-T 細(xì)胞療法很快將成為某些癌癥的首選治療方法。

總結(jié) 3：可用于治療更多患者

最初，為了達(dá)到 FDA 批準(zhǔn)的臨床注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)，適用于 CAR-T 細(xì)胞治療的癌癥患者需要滿(mǎn)足嚴(yán)格的要求，例如：在規(guī)定的年齡范圍內(nèi)，沒(méi)有合并或合并輕癥慢性疾病，沒(méi)有服用會(huì)干擾試驗(yàn)的藥物，沒(méi)有懷孕，肝腎功能無(wú)異常等，這些標(biāo)準(zhǔn)可能排除了許多需要且只能從 CAR-T 細(xì)胞療法中獲益的癌癥患者。

M.D.安德森癌癥中心 Loretta Nastoupil 博士領(lǐng)導(dǎo)開(kāi)展的臨床試驗(yàn)表明，不符合 CAR-T 細(xì)胞治療資格標(biāo)準(zhǔn)的患者和符合標(biāo)準(zhǔn)的患者在接受 CAR-T 細(xì)胞治療后，都顯示出良好的治療效果。此后，患者不再需要接受標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估來(lái)獲得 CAR-T 細(xì)胞治療，這也挽救了更多腫瘤細(xì)胞已發(fā)生擴(kuò)散的患者的生命。

總結(jié) 4：需加強(qiáng)抗癌作用的持久性和有效性

研究發(fā)現(xiàn)，許多癌癥患者通過(guò) CAR-T 細(xì)胞療法完全治愈，但一些患者在治愈后出現(xiàn)復(fù)發(fā)。目前仍無(wú)法確定治愈后癌細(xì)胞復(fù)發(fā)的原因，考慮可能是治療性 CAR-T 細(xì)胞在患者體內(nèi)耗盡并停止抗癌作用；或者，未被使用的 CAR 嵌合抗原受體蛋白受到普通 T 細(xì)胞排擠；又或者患者體內(nèi)的 CAR-T 細(xì)胞被患者的其他藥物和治療方式干擾。

目前，仍有許多問(wèn)題亟待解決：

• 多次進(jìn)行 CAR-T 細(xì)胞輸注是否比一次更有效？

• 某些藥物是否可以改善或惡化移植于癌癥患者體內(nèi) CAR-T 細(xì)胞的持久性和有效性？

• 添加某些基因是否可以加強(qiáng)或減弱 CAR-T 細(xì)胞的抗癌能力和持久力？

關(guān)于 CAR-T 細(xì)胞持久性和有效性的研究是目前腫瘤相關(guān)研究領(lǐng)域的熱門(mén)話題，許多正在進(jìn)行的研究將不斷更新我們的知識(shí)水平。

總結(jié) 5：治療實(shí)體瘤的能力有限但正在改善

CAR-T 細(xì)胞療法徹底顛覆了既往治療血癌的方法，但其治療實(shí)體瘤的能力仍然有限，可能的相關(guān)原因有：

• CAR-T 細(xì)胞難以區(qū)分腫瘤細(xì)胞和健康細(xì)胞；

• CAR-T 細(xì)胞靶向的蛋白質(zhì)有時(shí)隱藏在腫瘤細(xì)胞中以逃避檢測(cè)；

• 因?yàn)?CAR-T 細(xì)胞直接注入血液，更易接近血液中的癌細(xì)胞；

• CAR-T 細(xì)胞可能會(huì)在試圖穿透實(shí)體瘤時(shí)被耗盡。

為了應(yīng)對(duì)這些問(wèn)題，研究人員正在努力克服這些挑戰(zhàn)，并已在肺癌、乳腺癌和腦腫瘤方面取得了重大進(jìn)展。目前，已開(kāi)展大量 CAR-T 細(xì)胞治療實(shí)體瘤的臨床試驗(yàn)，相信很快就能看到 CAR-T 細(xì)胞療法在對(duì)抗實(shí)體瘤方面的進(jìn)展。

總結(jié) 6：臨床應(yīng)用供不應(yīng)求

根據(jù)美國(guó) M.D.安德森癌癥中心的數(shù)據(jù)顯示，美國(guó)每年至少有 6 萬(wàn)名血癌患者無(wú)法接受常規(guī)治療，需要更多的 CAR-T 細(xì)胞來(lái)治療此類(lèi)患者。然而，目前 CAR-T 細(xì)胞的生產(chǎn)速度不夠快，沒(méi)有足夠的制造商滿(mǎn)足生產(chǎn)條件。同時(shí)，由于用于抗癌治療的 CAR-T 細(xì)胞是基于每個(gè)患者自己的細(xì)胞定制的，這是一個(gè)緩慢的過(guò)程。

通常，患者的 CAR-T 細(xì)胞制備至少需要五到六周。然而，一些晚期癌癥患者可能無(wú)法等待。因此，美國(guó) M.D.安德森癌癥中心的大量研究人員正在尋找其他替代方案，例如使用健康供體的 T 細(xì)胞進(jìn)行大規(guī)模生產(chǎn)，然后冷凍 CAR-T 細(xì)胞即需即用。同時(shí)，在細(xì)胞制備技術(shù)方面，業(yè)界也在不斷追求自動(dòng)化、規(guī)?；纳a(chǎn)平臺(tái)。

此外，我們可以考慮尋找其他潛在的抗癌細(xì)胞，如 CAR-NK 細(xì)胞（自然殺傷細(xì)胞）和 TCR（T 細(xì)胞受體）細(xì)胞療法。Katy Rezvani 博士及其團(tuán)隊(duì)正在進(jìn)行一項(xiàng)將 CAR 加入自然殺傷細(xì)胞（NK 細(xì)胞）的臨床試驗(yàn)，他們?nèi)〉昧司薮蟪晒Α，F(xiàn)在，研究團(tuán)隊(duì)正在進(jìn)一步探索 CAR-NK 細(xì)胞用于治療多種類(lèi)型的實(shí)體瘤癌癥。

綜上所述，CAR-T 細(xì)胞療法是一項(xiàng)可以挽救許多癌癥患者生命的治療方法。大量研究證實(shí)，接受 CAR-T 細(xì)胞治療的癌癥患者遠(yuǎn)期生存率顯著延長(zhǎng)，許多幾乎沒(méi)有生存機(jī)會(huì)的癌癥患者也從 CAR-T 細(xì)胞療法中獲益。

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