近日,發(fā)表在《柳葉刀神經(jīng)病學(xué)》上的一篇具有里程碑意義的論文描述了接受 Descartes-08 治療的患者的顯著而持久的臨床改善,這是一種尖端的 RNA CAR-T(rCAR-T)療法,用于治療使人衰弱的自身免疫性神經(jīng)疾病重癥肌無(wú)力(MG)。
在這項(xiàng)研究中,重癥肌無(wú)力患者的日常生活活動(dòng)(MG-ADL)評(píng)分為 6 或更高,他們也有與該疾病相關(guān)的自身抗體,如抗乙酰膽堿受體(AChR)和肌肉特異性酪氨酸激酶(MuSK)的抗體。
目前可用的重癥肌無(wú)力治療方法不能有效地靶向產(chǎn)生這些自身抗體的漿細(xì)胞。成熟漿細(xì)胞表達(dá)一種稱為 B 細(xì)胞成熟抗原(BCMA)的抗原。因此,科學(xué)家們使用了一種名為 Descartes-08 的新型 CAR-T 細(xì)胞療法來(lái)靶向 BCMA。這是一種 rCAR-T 細(xì)胞療法,使用信使 RNA 代替 DNA 修飾。
01 這款免疫細(xì)胞藥物是怎么制備的?
首先,通過(guò)白細(xì)胞分離術(shù)從患者體內(nèi)獲取外周血單核細(xì)胞(PBMC)。然后選擇 CD8+T 細(xì)胞,在體外擴(kuò)增,并用 RNA 修飾以表達(dá)靶向 BCMA 的 CAR。CD8+T 細(xì)胞用于生產(chǎn) Descartes-08,因?yàn)檫@些細(xì)胞通過(guò)釋放細(xì)胞毒性蛋白直接殺死靶細(xì)胞。成功制備后,將 CAR-T 產(chǎn)品冷凍并檢測(cè) CAR 的表達(dá)和無(wú)菌性。隨后,解凍并注射到患者體內(nèi)。
在研究的 1b 期,治療了 3 名 MGFA III-IV 重癥肌無(wú)力患者。他們接受了三種遞增劑量的 CAR-T 細(xì)胞,以確定最大耐受劑量。
在 2a 期,11 名 MGFA II-IV 重癥肌無(wú)力患者接受了 CAR-T 細(xì)胞的最大耐受劑量。將患者分為三組,并測(cè)試治療的給藥方案。這些組分別接受每周兩次、每周一次和每月一次的治療。其中 9 名患者接受了全部六劑 Descartes-08,2 名患者退出了研究。
在 1b 期和 2a 期試驗(yàn)中,患者繼續(xù)接受標(biāo)準(zhǔn)治療,如皮質(zhì)類固醇和吡斯的明。
02 CAR-T 細(xì)胞藥物治療重癥肌無(wú)力顯示有效性
在這項(xiàng)研究中,重癥肌無(wú)力患者的日常生活活動(dòng)(MG-ADL)評(píng)分為 6 或更高,他們也有與該疾病相關(guān)的自身抗體,如抗乙酰膽堿受體(AChR)和肌肉特異性酪氨酸激酶(MuSK)的抗體。
目前可用的重癥肌無(wú)力治療方法不能有效地靶向產(chǎn)生這些自身抗體的漿細(xì)胞。成熟漿細(xì)胞表達(dá)一種稱為 B 細(xì)胞成熟抗原(BCMA)的抗原。因此,科學(xué)家們使用了一種名為 Descartes-08 的新型 CAR-T 細(xì)胞療法來(lái)靶向 BCMA。這是一種 rCAR-T 細(xì)胞療法,使用信使 RNA 代替 DNA 修飾。
注:治療后第 12 周的平均評(píng)分變化
在接受最后一劑治療后,患者病情的嚴(yán)重程度下降了幾個(gè)月。研究人員還報(bào)道,參與重癥肌無(wú)力發(fā)病機(jī)制的 B 細(xì)胞活化因子(BAFF)和 A 增殖誘導(dǎo)配體(APRIL)的濃度在治療后降低。
注:疾病嚴(yán)重程度量表相對(duì)基線的變化
03 CAR-T 細(xì)胞藥物治療重癥肌無(wú)力顯示安全性
在這些臨床試驗(yàn)中,患者經(jīng)歷了一些與治療相關(guān)的副作用,如發(fā)燒、頭痛和惡心,但沒(méi)有表現(xiàn)出 CAR-T 細(xì)胞治療的嚴(yán)重副作用,例如神經(jīng)毒性、血液毒性和細(xì)胞因子釋放綜合征。因此,研究人員得出結(jié)論,Descartes-08 對(duì)患者是安全的,可以在門(mén)診環(huán)境中重復(fù)使用。
研究表明,rCAR-T 療法比傳統(tǒng)的 CAR-T 細(xì)胞療法毒性更小,因?yàn)樗恍枰馨图?xì)胞清除化療。接受傳統(tǒng) CAR-T 細(xì)胞治療的患者需要淋巴細(xì)胞清除化療藥物,如環(huán)磷酰胺和氟達(dá)拉濱等,以增強(qiáng)這些 CAR-T 細(xì)胞在體內(nèi)的增殖。淋巴細(xì)胞清除化療后 CAR-T 細(xì)胞的增殖也會(huì)放大 CAR 信號(hào),導(dǎo)致嚴(yán)重的副作用。在傳統(tǒng)的 CAR-T 細(xì)胞治療中,DNA 被整合到細(xì)胞基因組中,并在每個(gè)細(xì)胞分裂過(guò)程中復(fù)制,增加了嚴(yán)重副作用的風(fēng)險(xiǎn)。相反,信使核糖核酸不會(huì)復(fù)制,其作用是暫時(shí)的。
注:Descartes-08 引起的副作用
這種療法在靶向漿細(xì)胞時(shí)不會(huì)引起免疫抑制。Descartes-08 只引起 IgG 濃度和疫苗抗體滴度的輕微下降,表明該治療沒(méi)有顯著抑制體液免疫。研究人員表示,CAR-T 細(xì)胞可以很容易地到達(dá)大多數(shù)致病性漿細(xì)胞所在的胸腺和骨髓。因此,非致病性漿細(xì)胞不會(huì)受到這種治療的影響。
總之,這種 rCAR-T 免疫細(xì)胞藥物(Descartes-08)可以在沒(méi)有免疫球蛋白治療的情況下緩解重癥肌無(wú)力患者的癥狀。對(duì)于接受免疫抑制治療的患者來(lái)說(shuō),這是安全的,并且在接受這種治療后不需要密切監(jiān)測(cè)。研究人員目前正在進(jìn)行一項(xiàng)安慰劑對(duì)照試驗(yàn),以進(jìn)一步證實(shí)這種療法的安全性和有效性。
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