從生理學(xué)上講，衰老是個(gè)體從受精卵到老年的發(fā)展史。從病理學(xué)角度來(lái)看，衰老是壓力、緊張、受傷、感染、免疫反應(yīng)減弱、營(yíng)養(yǎng)不良、代謝紊亂以及藥物濫用積累的結(jié)果。從臨床角度來(lái)看，衰老生物體表現(xiàn)出多器官退行性變化，如記憶力下降、反應(yīng)遲緩、運(yùn)動(dòng)能力下降和相關(guān)激素分泌減少。

當(dāng)前，中國(guó)已進(jìn)入老齡化社會(huì)，預(yù)計(jì)到 2050 年，60 歲及以上老年人將占總?cè)丝诘?30%。老齡化問(wèn)題日益嚴(yán)重。如何對(duì)抗衰老，促進(jìn)生命健康，實(shí)現(xiàn)健康老齡化是當(dāng)前的前沿?zé)狳c(diǎn)話題。

01 衰老的主要機(jī)制

衰老是一個(gè)動(dòng)態(tài)的、漸進(jìn)的、多步驟的過(guò)程。研究發(fā)現(xiàn)，人類衰老的特征包括基因組不穩(wěn)定、端?？s短、表觀遺傳學(xué)變化、蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)喪失、營(yíng)養(yǎng)吸收能力下降、線粒體異常、細(xì)胞衰老、成人干細(xì)胞耗竭和細(xì)胞通訊變化。其中，DNA 損傷的積累導(dǎo)致成體干細(xì)胞減少，這是衰老的主要機(jī)制之一。

成體干細(xì)胞存在于人體的不同組織中，為組織和器官提供生長(zhǎng)和再生能力，并在損傷修復(fù)中保持動(dòng)態(tài)平衡。隨著年齡的增長(zhǎng)，DNA 或蛋白質(zhì)損傷、體細(xì)胞基因突變、表觀遺傳學(xué)變化、活性氧、衰老相關(guān)的有毒代謝產(chǎn)物和環(huán)境因素會(huì)影響干細(xì)胞的功能或數(shù)量，導(dǎo)致成體干細(xì)胞逐漸衰老。隨著損傷的積累，許多組織中的成體干細(xì)胞會(huì)隨著年齡的增長(zhǎng)而不斷變化，最終導(dǎo)致細(xì)胞再生功能的喪失，表現(xiàn)為對(duì)組織損傷反應(yīng)遲鈍、增殖能力喪失、細(xì)胞更新和組織再生功能下降。

隨著年齡的增長(zhǎng)，皮膚失去彈性，傷口的愈合速度也比童年時(shí)慢。骨折需要更長(zhǎng)的時(shí)間才能愈合。簡(jiǎn)而言之，受損組織或器官的再生能力下降是衰老最顯著的特征。

02 間充質(zhì)干細(xì)胞抗衰老

間充質(zhì)干細(xì)胞是一類具有自我更新和多向分化潛力的成體干細(xì)胞，在退行性疾病、傷口修復(fù)、組織器官功能重建和抗衰老治療中發(fā)揮著特殊作用。間充質(zhì)干細(xì)胞移植已成為治療老年退行性疾病和損傷修復(fù)重建的研究熱點(diǎn)。

先前的臨床研究表明，將年輕的身體血液注射到衰老的生物體中并限制熱量攝入，可以在一定程度上促進(jìn)干細(xì)胞功能的恢復(fù)，從而導(dǎo)致年輕的衰老狀態(tài)。然而，由于機(jī)制和實(shí)施方法的復(fù)雜性，干預(yù)衰老生物體成體干細(xì)胞實(shí)現(xiàn)抗衰老的技術(shù)尚不成熟，目前處于臨床前研究階段。相比之下，使用互補(bǔ)骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞對(duì)抗身體衰老相對(duì)簡(jiǎn)單且成熟。間充質(zhì)干細(xì)胞來(lái)源廣泛，倫理爭(zhēng)議最小，是理想的干細(xì)胞抗衰老細(xì)胞。

03 間充質(zhì)干細(xì)胞的抗衰老機(jī)制

MSCs 發(fā)揮抗衰老作用，主要通過(guò)以下 4 種途徑：

促進(jìn)組織修復(fù)：在體外培養(yǎng)的 MSCs 上清液中可以檢測(cè)到與血管生成和傷口愈合相關(guān)的各種因子，如 TGF-β1（轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1）、VEGF（血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子）、PDGF（血小板衍生生長(zhǎng)因子）等因子可以加速傷口愈合和組織重塑。此外，間充質(zhì)干細(xì)胞還可以分泌 IL-6、IL-12、IL-14、白血病抑制因子、粒細(xì)胞集落刺激因子等造血功能所必需的因子，以及血管生成因子和抗凋亡因子。

神經(jīng)保護(hù)功能：間充質(zhì)干細(xì)胞可以分泌金屬蛋白酶組織抑制劑-1（TIMP-1）和富含半胱氨酸的酸性蛋白（SPARC）。MSCs 通過(guò)影響 AKT Ser473 的磷酸化，可以抑制視網(wǎng)膜功能障礙后的光感受器損傷和光誘導(dǎo)細(xì)胞死亡，在視網(wǎng)膜損傷中發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用，有效糾正退行性視網(wǎng)膜病變。此外，間充質(zhì)干細(xì)胞還分泌膠質(zhì)神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子、神經(jīng)生長(zhǎng)因子和其他神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子來(lái)保護(hù)神經(jīng)功能。

促進(jìn)細(xì)胞增殖和分化：研究發(fā)現(xiàn)，生長(zhǎng)因子的缺乏會(huì)誘導(dǎo)細(xì)胞自噬和衰老，外源性補(bǔ)充間充質(zhì)干細(xì)胞可以促進(jìn)各種生長(zhǎng)因子的分泌。這些生長(zhǎng)因子和細(xì)胞因子可以通過(guò)調(diào)節(jié) MSCs 的增殖和分化發(fā)揮自分泌作用。FGF-2（成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子2）和 FGF-4（成纖維生長(zhǎng)因子4）可以快速誘導(dǎo) AKT 活化，然后是 ERK 活化，大大提高細(xì)胞增殖能力，而 HGF 保持細(xì)胞分化潛力，從而促進(jìn)受損組織和器官的愈合。

抗氧化與抗炎：

所有細(xì)胞活動(dòng)都需要消耗能量，而能量是通過(guò)葡萄糖的生理氧化還原過(guò)程產(chǎn)生的。隨著身體年齡的增長(zhǎng)，氧化還原過(guò)程逐漸變得不平衡，氧化劑和自由基增加，進(jìn)一步導(dǎo)致對(duì)身體的損傷。間充質(zhì)干細(xì)胞具有抵抗氧化損傷和清除自由基的能力。此外，間充質(zhì)干細(xì)胞可以改善線粒體功能障礙，從而防止紊亂的線粒體產(chǎn)生更多的氧化產(chǎn)物，如對(duì)細(xì)胞造成損傷的自由基。

研究發(fā)現(xiàn)，間充質(zhì)干細(xì)胞可以通過(guò)捐獻(xiàn)自己的線粒體來(lái)改變氧化磷酸化和活性氧的產(chǎn)生。在脂多糖（LPS）誘導(dǎo)的小鼠肺損傷模型中，觀察到間充質(zhì)干細(xì)胞將線粒體轉(zhuǎn)移到肺泡上皮細(xì)胞。實(shí)時(shí)光學(xué)成像顯示，MSCs 與含有連接蛋白 Cx43 的肺泡上皮細(xì)胞形成間隙連接通道，釋放含有線粒體的微泡，然后被上皮吞噬，從而抑制 LPS 誘導(dǎo)的肺損傷；如果突變體 Cx43 破壞間隙連接通道，或者骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞出現(xiàn)線粒體功能障礙，則不能抑制 LPS 誘導(dǎo)的肺損傷。

衰老的身體含有大量的過(guò)氧化物。臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞通過(guò)分泌肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子（HGF）、胰島素樣生長(zhǎng)因子（IGF）、超氧化物歧化酶（SOD）等因子，在抗衰老中發(fā)揮抗氧化作用。間充質(zhì)干細(xì)胞通過(guò)分泌各種因子發(fā)揮抗炎、抗氧化和抗氧化自由基損傷作用。

04 治療老年衰弱癥的臨床研究

老年性虛弱是一種與年齡相關(guān)的疾病，其特征是肌肉萎縮、力量下降、行走緩慢、活動(dòng)和能量水平下降、耐力差、營(yíng)養(yǎng)缺乏、體重減輕和疲勞加劇。年老體弱會(huì)進(jìn)一步導(dǎo)致身體功能全面下降，增加殘疾、個(gè)人無(wú)法自理和死亡的風(fēng)險(xiǎn)，嚴(yán)重危害老年人的健康。

目前，美國(guó)、日本和中國(guó)相繼開(kāi)展了骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞治療老年體弱的臨床研究。臨床前研究表明，間充質(zhì)干細(xì)胞可以促進(jìn)細(xì)胞修復(fù)和組織再生，從而治療與年齡相關(guān)的虛弱。臨床研究已經(jīng)證明了間充質(zhì)干細(xì)胞移植的安全性和初步有效性，靜脈輸注間充質(zhì)細(xì)胞有望改善老年人的生活質(zhì)量、行動(dòng)能力和免疫功能。

面對(duì)日益嚴(yán)重的社會(huì)老齡化問(wèn)題，防治老年性疾病具有重要意義和迫切需要。干細(xì)胞療法為衰老的生物體注入新的活力，可以修復(fù)受損的生物體，并在分子和細(xì)胞水平上增強(qiáng)衰老細(xì)胞的活力。隨著科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展和干細(xì)胞研究的深入，骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞移植將成為抗衰老的有效干預(yù)方法。盡管目前科學(xué)還不能完全阻止衰老過(guò)程，但干細(xì)胞技術(shù)可能會(huì)延緩和逆轉(zhuǎn)衰老過(guò)程。

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